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Neue Therapiemöglichkeiten beim Pankreaskarzinom?

Gibt es gezielt wirkende Therapieansätze beim Pankreaskarzinom? 

Welche Möglichkeiten bietet die Epigenetik? Sind Immuntherapeutika wirksam? Diesen Fragen gingen Experten im Symposium "Pankreaskarzinom" beim DGHO-Kongress in Stuttgart am 2. Oktober 2017 nach, wobei die Aussichten eher ernüchternd sind.

Drugable Targets beim Pankreaskarzinom?

Beim Pankreaskarzinom gibt es nach bisheriger Kenntnis keinen Treiber, den man gezielt therapieren kann. Auch das "genomische Profil der Metastasen ist maximal stabil", so Prof. Dr. Wilko Weichert, Institut für Allgemeine Pathologie und Pathologische Anatomie der TU München. Seltene Treiber waren jeweils "promising" in Xenograftmodellen, es gibt bislang nicht einen Fallbericht zur Umsetzung beim humanen Pankreaskarzinom. Enttäuschend verliefen zudem die immuntherapeutischen Ansätze.

"Besteht also keine Hoffnung jenseits von FOLFIRINOX und Gemcitabin/Abraxane?" fragte Weichert. Möglicherweise gibt es neue Ansätze bei Patienten mit Keimbahnmutationen, die laut einer Analyse bei etwa 3,5 % der Betroffenen vorliegen sollen. Erste Daten mit dem PARP-Inhibitor Talazoparib zeigten bei 10 Patienten mit Pankreaskarzinom eine Ansprechrate von 20 %. In der Phase-III-Studie POLO wird derzeit die Wirksamkeit und Verträglichkeit einer Erhaltungstherapie mit Olaparib bei Patienten mit BRCA-Mutationen in der Keimbahn untersucht, deren Pankreaskarzinom nach platinhaltiger Chemotherapie nicht fortgeschritten war.

Einen möglichen Ansatzpunkt sieht Weichert auch über die verschiedenen Subtypen des Pankreaskarzinoms, die möglicherweise prognostisch und gegebenenfalls prädiktiv für konventionelle Chemotherapien sein könnten.

Epigenetische Therapieansätze

Die Herausforderungen des Pankreaskarzinoms sind nach Aussage von Prof. Dr. Jens Siveke, Essen, u. a. folgende Punkte: 95 % sind KRAS-mutiert, der Tumor hat eine komplexe Mikroumgebung und es gibt keine mit Arzneimitteln angreifbare Tumorsuppressorgene. Das Pankreaskarzinom metastasiert früh, die Metastase gleicht jedoch dem Primärtumor, was bedeutet, dass durch die bisher eingesetzte Therapie kein ausreichender Druck für Mutationen aufgebaut wurde. Pankreaskarzinome entwickeln zudem häufig Resistenzen gegen die eingesetzten Therapeutika. Außerdem gibt es nur sehr wenige Biomarker, die nützlich sein könnten.

Möglicherweise bieten sich jedoch Therapieansätze mit Hilfe der Epigenetik. Die Erkenntnisse der Epigenetik zeigten, dass Gene nicht mutieren müssen, um Erkrankungen auszulösen. Manchmal genügt es auch, dass die Regulierung der Gene in bestimmten Zellen außer Kontrolle geraten.  In viele Tumoren sind epigenetische Proteine stark verändert. So gibt es zwar keinen Unterschied in den Mutationsmustern zwischen Primärtumor und Metastase, aber man sieht nach Aussage von Siveke beispielsweise einen Verlust von Hämochromatinmarkern, was zu einer Veränderung im Stoffwechsel führen kann. Ein weiteres Beispiel ist die Aktivierung eines zentralen Transkriptionsfaktors, nämlich Fox A1, wodurch die Tumoren neue Fähigkeiten bekommen. Siveke dazu: "An diese Faktoren müssen wir heran kommen – das wird leider komplex."

Unter den Subtypen findet Siveke vor allem den basal-ähnlichen und den klassischen Subtyp interessant, hier sieht er einen epigenetischen Hintergrund. Die Subtypen seien zwar nicht so stabil, wie man sich das wünschen würde. Aber sie würden sich verändern, wenn man sie unter Druck setze. Noch wisse man aber nicht, wovon dies abhänge, es sei jedoch eine erste Richtung für einen Therapieansatz.

Alle klinischen Strategien mit HDAC-Inhibitoren, wie Vorinostat, sind bislang enttäuschen verlaufen. Die Dosierungen sind nach Siveke allerdings noch völlig unklar, denn je niedriger man dosiere, umso mehr epigenetische Effekte könne man erreichen und umso geringer sei die toxische Wirkung.

Weitere Ansatzpunkte sind Kombinationen, z. B. verschiedener epigenetischer Therapieansätze oder mit Immuntherapie. In der SEPION-Studie, einer Phase-I/II-Studie wird derzeit bei Patienten mit metastasiertem  Pankreaskarzinom eine Induktionsbehandlung mit einer Kombination aus Chemotherapie (nab-Paclitaxel/Gemcitabin) plus HDAC-Inhibitor gefolgt von einer Konsolidierung mit einem PD-L1-Inhibitor plus Immunmodulator untersucht.

Immuntherapeutische Strategien

Immuntherapeutische Ansätze in der Behandlung des Pankreaskarzinoms stellte Prof. Dr. Stefan Böck, Klinikum der Universität München, vor. Derzeit werde hier eine "Unmenge von Substanzen" untersucht, daher sei dies ein kaum überschaubares Feld. In zahlreichen Ansätzen werden versucht, einen Tumor angreifbar, also "heiß zu machen, der als kalt gilt".

So wird u.a. in der RESOLVE-Studie untersucht, ob der Brutontyrosinkinasehemmer Ibrutinib in Kombination mit nab-Paclitaxel und Gemcitabin sinnvoll ist. In einer Phase-1b-Studie wird der Effekt einer CCR2-Hemmung in Kombination mit FOLFIRINOX geprüft. Zu PD1- und PD-L1-Inhibitoren gibt es bislang ebenfalls noch keine Daten zur Wirksamkeit, wenngleich sie in einer Vielzahl von Studien geprüft werden. Häufig handelt es sich jedoch um Kohortenstudien. Unübersichtlich ist die Lage auch bei der Behandlung mit CAR-T-Zellen.

Das Enzym Indoleamin-2,3-dioxygenase 1 (IDO 1) wird vor allem in Tonsillen, Plazenta und entzündlichen Läsionen exprimiert. Seine physiologische Funktion besteht in der Regulation von Immunreaktionen durch Hemmung überschießender T-Zellreaktionen. Es katalysiert den Abbau von Tryptophan zu Kynureninen, was die Aktivität der T-Zellen hemmt. IDO-Inhibitoren (z. B. Indoximod) könnten sich deshalb als mögliche Immuntherapie eignen.

Fazit von Böck: Bisher gibt es keinen Hinweis auf eine signifikante klinische Wirkung einer Immuntherapie beim Pankreaskarzinom. Sie hat im Alltag keinen Stellenwert. Die Monotherapien mit Checkpoint-Inhibitoren werden ziemlich sicher nicht zielführend sein. Vielversprechender sind dagegen innovative Ansätze mit neuen Kombinationstherapien, wie beispielsweise die SEPION-Studie.

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Referenzen:

  1. Weichert W. Molekulares Tumorboard: Definition von "drugable targets" beim Pankreaskarzinom. DGHO-Kongress 2017, Stuttgart, 2. Oktober 2017, V694.
  2. Siveke J. Aktuelle Strategien zur epigenetischen Therapie des Pankreaskarzinoms DGHO-Kongress 2017, Stuttgart, 2. Oktober 2017, V695.
  3. Böck S. Innovative Strategie zur Immuntherapie des fortgeschrittenen Pankreaskarzinoms. DGHO-Kongress 2017, Stuttgart, 2. Oktober 2017, V696.