Neuer Hemmstoff bei Afrikanischer Schlafkrankheit

Ein kleines, neu entdecktes Hemmstoff-Molekül bremst Parasitenenzyme aus. Das Wirkkonzept kann zukünftig aber nicht nur für die Schlafkrankheit, sondern ebenso für das rationale Design von Wirkstoffen gegen andere Krankheiten verwendet werden.

Dynamisches Duo bremst Trypanosomen

Ein kleines, neu entdecktes Hemmstoff-Molekül bremst Parasitenenzyme aus. Das Wirkkonzept kann zukünftig aber nicht nur für die Schlafkrankheit, sondern ebenso für das rationale Design von Wirkstoffen gegen andere Krankheiten verwendet werden.

WissenschaftlerInnen aus verschiedenen Disziplinen haben einen neuen Ansatz gefunden, wie die Afrikanische Schlafkrankheit bekämpft werden kann. Ihre Grundlagenforschung zeigt einen vielversprechenden Weg für das Design eines entsprechenden Wirkstoffes auf. Bis zum Medikament ist es zwar noch ein langer Weg, aber die ForscherInnen haben hier in einer ausgesprochen interdisziplinären Arbeit mit Beteiligung der Parasitologie, der theoretischen und organischen Chemie, der Strukturbiologie und der Biochemie gezeigt, wie der Parasit, der die Schlafkrankheit verursacht, unschädlich gemacht werden kann. Die Gruppe konnte nachweisen, wie ein spezifischer Hemmstoff an ein lebensnotwendiges Protein des Parasiten andockt und es deaktiviert.

Die Afrikanische Schlafkrankheit wird durch Trypanosomen ausgelöst, einzellige Parasiten, die durch die Tsetsefliege übertragen werden. Die Zahl der Betroffenen ging nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation in den vergangenen Jahren zurück und fiel 2014 auf schätzungsweise unter 15.000 Fälle. Allerdings ist die tatsächliche Ausbreitung schwer zu bestimmen, weil die frühen Symptome denen von Malaria ähneln. Es sind außerdem nicht nur die ärmsten Menschen der Subsahara betroffen, sondern oft in dramatischem Ausmaß auch deren Rinder, die ebenfalls von Trypanosoma‐brucei‐Arten befallen werden.

Es gibt bislang nur eine Handvoll Medikamente gegen die Schlafkrankheit, die unbehandelt tödlich verläuft. Allerdings geht auch die Behandlung oft mit sehr schweren Nebenwirkungen und Todesfällen bei bis zu 10% der Behandelten einher. Zwar gibt es mittlerweile weitere Arzneimittelentwicklungen, der neue Ansatz geht aber einen Schritt weiter: Der Inhibitor öffnet die Tür für das grundsätzliche Design von künftigen Wirkstoffen, das vielleicht auch auf andere, verwandte Parasiten wie Leishmanien übertragen werden kann, so die ForscherInnen.

Hemmstoff löst Dimer-Bildung von essenziellem Parasitenprotein aus

Das Prinzip beruht darauf, dass ein kleiner, selektiver Hemmstoff an das Enzym Tryparedoxin bindet. Dieses essenzielle Protein schützt den Parasiten vor oxidativen Schäden, ist aber beim Menschen nicht vorhanden und daher ein geeignetes Arzneimittelziel. Zu seiner Überraschung hat das Forscherteam festgestellt, dass das Protein durch die Bindung an den Hemmstoff ein stabiles Dimer bildet, das heißt es kommen zwei Inhibitor-Protein-Verbindungen zusammen und verknüpfen sich zu einem Duo. Damit geht die Funktion des normalerweise als Monomer vorliegenden Proteins verloren.

Die Besonderheit dieser Dimer-Bildung besteht darin, dass ein ausgesprochen kleines Molekül die Verbindung zustande bringt. Die meisten Moleküle, die wie ein molekularer Klebstoff Einzelbausteine zu einem Dimer zusammenfügen, sind sehr groß. Kleine Moleküle jedoch sind einfacher in eine Zelle zu schleusen – hier läge auch der Anknüpfungspunkt für ein neues Arzneimittelkonzept. Mit der Entschlüsselung der entscheidenden Parameter, die zur chemisch induzierten Hemmung des Parasitenproteins führen, hat die interdisziplinäre Kooperation hier den grundlegenden Weg geebnet.

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