Nicht-alkoholische Fettleber: Makrophagen-Scavenger-Rezeptor 1 (MSR1) vermittelt lipidinduzierte Entzündung

Die nicht-alkoholische Fettlebererkrankung, kurz NAFLD, ist eine Form der Fettleber (Steatosis hepatis), die nicht durch einen erhöhten Alkoholkonsum bedingt ist. In den meisten Industrienationen ist sie die häufigste chronische Lebererkrankung. In Europa beträgt die Prävalenz schätzungsweise 20 bis 30%.

•Transkriptomische und genetische Daten, transgene Mausmodelle und In-vitro-Assays weisen auf eine entscheidende Rolle von MSR1 hin
•Mäuse, denen MSR1 fehlt, sind vor ernährungsbedingten Stoffwechselstörungen geschützt
•MSR1 könnte künftiges therapeutisches Ziel bei NAFLD sein

Die nicht-alkoholische Fettlebererkrankung, kurz NAFLD, ist eine Form der Fettleber (Steatosis hepatis), die nicht durch einen erhöhten Alkoholkonsum bedingt ist. In den meisten Industrienationen ist sie die häufigste chronische Lebererkrankung. In Europa beträgt die Prävalenz schätzungsweise 20 bis 30%. In einer britischen Kohorte mit 3700 Erwachsenen fanden die Forscher im Februar bei jedem fünften Probanden eine nicht alkoholische Steatose. Am meisten gefährdet sind offenbar Männer mit (viszeraler) Adipositas. Auch Risikopatienten mit metabolischem Syndrom leiden häufiger unter NAFLD. 

Eine Studie aus Großbritannien, die von Dr. Olivier Govaere vom Institute of Translational and Clinical Research, Newcastle upon Tyne auf dem Online-Kongress der EASL vorgestellt wurde, zeigt nun, dass der Makrophagen-Scavenger-Rezeptor-1 (MSR1) offenbar einen Einfluss auf die Entwicklung der nicht-alkoholischen Fettleber (NAFLD) hat. Govaere und KollegInnen hatten verschiedene Studien untersucht und humane transkriptomische und genetische Daten, transgene Mausmodelle und In-vitro-Assays weisen zusammen auf eine entscheidende Rolle von MSR1 als Sensor für die Lipid-Homöostase hin und identifizierten ihn als ein potenzielles therapeutisches Ziel in der Behandlung der NAFLD.

Die Scavenger-Rezeptoren des Scavenger-Pathways sind am Fettstoffwechsel und der angeborenen Immunantwort beteiligt. Die Scavenger-Rezeptoren befinden sich unter anderem auf Makrophagen. Obwohl die minder schwere chronische Leberentzündung (Steatohepatitis) eine Schlüsselrolle in der Pathogenese der NAFLD spielt, gibt es eine erhebliche Variationsbreite zwischen den PatientInnen, und die molekularen Regulatoren, die die adipositas-assoziierte Entzündung und den daraus resultierenden Krankheitsverlauf bestimmen, sind nicht vollständig definiert. 

MSR1-Expression ist mit einer höheren Krankheitsaktivität assoziiert

Jüngste Daten, so Govaere, zeigten nun, dass die pro-inflammatorische Aktivierung von Makrophagen durch gesättigte Fettsäuren unabhängig vom Tolllike Rezeptor 4 ist. Doch der dafür verantwortliche Rezeptor ist immer noch nicht bekannt. Die Arbeitshypothese der Forscher lautete: MSR1 könnte an Entzündungsreaktionen im Zusammenhang mit der Lipidüberlastung während der durch Adipositas verursachten NAFLD beteiligt sein. Sie analysierten dazu verschiedene Studien:

Govaere und KollegInnen konnten zeigen, dass die MSR1-Expression in der Leber bei PatientInnen mit  NAFLD mit einer größeren Krankheitsaktivität verbunden ist und dass hepatische lipidbeladene schaumige Makrophagen vorkommen. 

Sie konnten auch zeigen, dass die Mäuse, denen MSR1 fehlt, vor ernährungsbedingten Stoffwechselstörungen geschützt sind. Mäuse ohne MSR1 zeigen weniger Leberentzündungen und Fibrosen, weniger zirkulierende Fettsäuren, hepatische Triglyceridspiegel und mehr Lipidspeicherung in den Adipozyten.

Darüber hinaus löst MSR1 die entzündliche Aktivierung von Leber-Makrophagen in vivo und in vitro aus. Die Forscher zeigen auch, dass MSR1 unabhängig vom Lipopolysaccharid eine lipidinduzierte Entzündung induziert. Hinsichtlich einer genetischen Veranlagung identifizierten sie 4 SNPs am MSR1-Locus mit einem p-Wert<5*10-4, mit rs41505344. Die quantitative Analyse der Merkmale von rs41505344 bei 430.101 Patienten, die in die britische Biobank aufgenommen wurden, zeigte eine signifikante Korrelation mit Serumtriglyceriden und ALT-Ebenen.

Die Daten, so Govaere, deuteten auf eine kritische Rolle von MSR1 als Sensor für Lipidhomöostase hin. Das könnte ein potenzielles therapeutisches Ziel für die Behandlung der NAFLD bieten.

Referenzen:
EASL The Digital international Liver Congress, 27. bis 29. August 2020
General hepatology, abstract session, 13 bis 15 Uhr, Freitag, 28. August

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