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Nutzen der individualisierten Diagnostik in der Immunonkologie

Der immuntherapeutische Ansatz gilt in der Krebsbehandlung aktuell als sehr vielversprechend und zukunftsweisend. Obwohl die Idee, das Immunsystem des Erkrankten selbst aktiv an der Malignombekämpfung mitwirken zu lassen, gar nicht neu ist, steckt die Immunonkologie aufgrund ihrer Komplexität noch weitgehend in den Kinderschuhen.

Bei einigen Tumorentitäten hat die Entwicklung in den letzten Jahren hier aber bereits größere Sprünge gemacht: Insbesondere beim Malignen Melanom oder dem fortgeschrittenem nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC).

Zentrale Frage: Welcher Patient kann profitieren?

Letzteres sei besonders bemerkenswert, so Referent und Kliniker PD Dr. Thomas Zander vom Uniklinikum Köln, weil gerade bei den Lungenkarzinomen seit über 40 Jahren bis dato kaum eine Steigerung der 5-Jahres-Überlebenszeit festzustellen war. Hier ist jetzt einiges im Umbruch – es wird weltweit geforscht und mehrere Immuntherapeutika gehören mittlerweile fest zum klinischen Alltag.

Nun sind diese innovativen Medikamente kostenintensiv und können gerade bei Non-Respondern eine unverhältnismäßig hohe Zahl an Nebenwirkungen zur Folge haben. Dies stellt die Medizin aktuell vor eine in dem Zusammenhang entscheidende Frage: Welche diagnostischen Methoden können helfen, diejenigen Patienten zu identifizieren, die optimal von einer entsprechenden Immuntherapie profitieren könnten?

Mutationslast korreliert mit Therapieerfolg

Eine entscheidende Rolle spielen dabei die Oberflächenmarker auf den Tumorzellen, von denen  PD-L1 (Programmed Death Ligand 1) einer der wenigen heute recht gut erforschten ist. Dieser Marker führt dazu, dass die potentiell Krebs bekämpfenden T-Lymphozyten quasi ausgebremst werden. Durch therapeutische Antikörper wie Pembrolizumab, die an den entsprechenden PD1-Rezeptoren/ Checkpoints der Lymphozyten andocken, wird diese Hemmung aufgehoben, sodass die T-Zellen ihre Tumor zerstörende Wirkung wieder entfalten können.

Je höher demnach die PD-L1-Expression eines Malignoms ist, desto angreifbarer die Tumorzellen und desto wirksamer ist auch die Immuntherapie. Eine PD-L1-basierte Selektion steigert damit den Benefit in der Zielpopulation, wobei insbesondere ein Wert von über 50 % (Tumor Proportion Score/ TPS) eine hohe Erfolgswahrscheinlichkeit prognostiziere.

Valider Biomarker für immer mehr Indikationen

Ein weiterer Prädiktor für die Effizienz dieser PD1-/PD-L1-Blockade ist die Höhe der Mutationslast. Das würde auch erklären, weshalb gerade das Maligne Melanom und das Lungenkarzinom überdurchschnittlich gut auf eine Immuntherapie ansprechen – handelt es sich hier doch um Krebsarten, die durch UV-Strahlen, Nikotinkonsum und andere Noxen getriggert werden und die daher überdurchschnittlich häufig von Mutationen betroffen sind.

Doch gäbe es auch Entitäten beim Colon-, Uterus- oder Magenkarzinom, die überraschend viele Mutationen aufwiesen, so Dr. Zander. Insgesamt könne man heute  bei 6–12 Indikationen eine immunonkologische Diagnostik und Therapie in Erwägung ziehen.

Hoher Stellenwert der PD-L1-Testung beim NSCLC

Der zweite Referent, Prof. Manfred Dietel, Pathologe von der Berliner Charité, erklärte, dass die genaue Differenzierung der Detektionskriterien bei den verschiedenen Tumorentitäten in seinem Fachgebiet noch in Diskussion sei. Unstrittig wäre aber, dass der "neue" Biomarker PD-L1 sich als robuster und zuverlässiger klinisch-prädiktiver Wert zu den anti-PD-1/PD-L1-Substanzen bewährt habe. Das Ansprechen von Patienten auf den PD-1-Hemmer Pembrolizumab (Handelsname: Keytruda®) korreliere beim NSCLC mit der Expression von PD-L1, wobei hier prospektiv cut-offs für Positivität von 1 % und 50 % ermittelt wurden.

In der Erstlinien-Monotherapie des metastasierenden nicht-kleinzelligem Lungenkarzinoms mit Pembrolizumab muss der Tumor Proportion Score bei der obligaten PD-L1-Testung = 50 % betragen. In der Zweitlinientherapie darf der TPS auch deutlich kleiner sein – mit mindestens 1 % aber auf jeden Fall positiv ausfallen. Die PD-L1-Prävalenz beträgt beim NSCLC 65–70 %, von denen rund 30 % TPS = 50 % sind.

Onkologe erhält vollständiges Bild des Tumors

Prof. Dietel betonte, dass die immunhistologische Analyse verhältnismäßig einfach und schnell durchführbar wäre und sie gut im pathologischen Labor zu etablieren sei. Dass das Alter der Probe für den Expressions-Nachweis keinerlei Rolle spiele, erleichtere die Anwendung im klinischen Alltag und erweitere den Nutzwert. Ebenso, dass es bei der PD-L1-Expression nur geringe Unterschiede zwischen Primärtumor und Metastase gäbe.

Es bedürfe allerdings ein wenig Trainings seitens des Pathologen, um die verschiedenen Färbeintensitäten den jeweiligen cut-off-Stufen sicher zuzuordnen. Zum Schluss plädierte der Referent für eine weitere Harmonisierung der Test-Systeme sowie eine flächendeckende Zertifizierung im Rahmen der Qualitätssicherungs-Initiative Pathologie, kurz: Quip.

Quelle: Frühjahrstagung 2017 der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie (DGHO), Symposium „Nutzen der individualisierten Diagnostik in der Immunonkologie“, (unterstützt von MSD), Vorsitz Prof. C. Bokemeyer, 02. März 2017 in Berlin