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Olaparib beim fortgeschrittenen Platin-sensiblen Ovarialkarzinom

Der PARP-Inhibitor ist für die Behandlung zugelassen – allerdings nur nach Nachweis einer BRCA1- oder BRCA2-Mutation im Tumorgewebe

Vom Satellitensymposium “Von Mutationen, Maschinen und Mäusen – Ein Jahr BRCA-Testung beim Platin-sensiblen Ovarialkarzinom” (AstraZeneca)

Der PARP-Inhibitor Olaparib ist seit Ende 2014 für die Behandlung von Patientinnen mit fortgeschrittenem, hochgradigen, serösen platin-sensitiven Ovarialkarzinom zugelassen – allerdings nur nach Nachweis einer BRCA1- oder BRCA2-Mutation im Tumorgewebe. Die flächendeckende Etablierung entsprechender Tests stellte somit für Pathologen eine große Herausforderung dar, die in Deutschland mit Bravour gemeistert wurde.

Die BRCA-Testung ist ziemlich komplex und erfordert die Analyse von 50 Exonen mittels “new generation sequencing” (NGS). Trotzdem ist es in Deutschland gelungen, in nur vier Monaten eine flächendeckende, qualitätsgesicherte Testung zu implementieren, sagte Prof. Dr. Peter Schirmacher vom Institut für Pathologie am der Universitätsklinikum Heidelberg. Dies sei nicht nur ein entscheidender Schritt zur Implementierung von NGS in der Realdiagnostik, sondern auch ein Beleg für die Leistungsfähigkeit der Pathologie, betonte der Pathologe.

Olaparib ist der erste zugelassene Vertreter der neuen Wirkstoffklasse der PARP(Poly-ADP-Ribose-Polymerase)-Inhibitoren. Das Enzym wird für die Reparatur von Einzelstrangbrüchen der DNA benötigt. Wird das Enzym gehemmt, kommt es bei der nächsten Zellteilung zu Doppelstrangbrüchen, die aber durch funktionierende BRCA-Gene durch homologe Rekombination ausgeglichen werden. Bei BRCA-Mutationen ist das nicht mehr möglich und PARP-Inhibitoren führen zur Apoptose der Zellen. Aus diesem Grund ist Olaparib vor allem bei BRCA-Mutationen wirksam, erklärte Prof. Dr. Felix Hilpert vom Mammazentrum Hamburg am Krankenhaus Jerusalem.

Patientinnen mit BRCA-Mutation profitieren besonders von der Therapie

Grundlage der Zulassung beim Ovarialkarzinom ist die “Studie 19”, in der im Gesamtkollektiv von 265 Patientinnen mit fortgeschrittenem, hochgradigen, serösen platin-sensitiven Ovarialkarzinom eine signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens im Vergleich zu Placebo gezeigt wurde (8,4 vs. 4,8 Monate, HR 0,35, p< 0,00001).

Am stärksten profitierten Patientinnen mit nachgewiesener BRCA-Mutation (n=136) von der Therapie – hier wurde ein progressionsfreies Überleben von 11,2 vs. 4,3 Monaten erreicht (HR 0,18, p< 0,00001). Zugelassen wurde Olaparib daher bei BCRA-mutiertem fortgeschrittenem, hochgradigen, serösen platin-sensitiven Ovarialkarzinomen, Eileiterkarzinomen oder primärer Peritonealkarzinosen. Problematisch sei dabei vor allem die Forderung nach einer Platin-Sensitivität, sagte der Onkologe. Diese wird anhand des Platin-freien Intervalls nach Platin-haltiger Therapie gemessen, was nicht zuletzt auch von der Terminvergabe von Nachuntersuchungen abhänge.

Der Onkologe plädierte dafür den BRCA-Status von Ovarialkarzinom-Patientinnen schon bei der Primärdiagnostik zu bestimmen, da der Parameter schon relativ früh im Verlauf prognostisch relevant ist. Bei positivem Befund kann den Patientinnen eine zusätzliche humangenetische Beratung angeboten werden.

BRCA-Test ist kein einfacher “Laborwert”

Auf die besonderen Herausforderungen bei der BRCA-Analyse und -Interpretation ging Prof. Dr. Michael Hummel vom Institut für Pathologie an der Berliner Charité ein. Für die Analyse müssen lange Genabschnitte mit annähernd 16.000 Basenpaaren auf den Chromosomen 17 und 13 ausgewertet werden, was in der Regel eine NGS erforderlich macht. Mit der Detektion von Mutationen ist es zudem nicht getan, es muss auch die Relevanz für die Funktion der Gene eingeschätzt werden. Dazu dienen unter anderem BRCA-Mutationsdatenbanken und ein Mutations-Algorithmus zur Einschätzung der Auswirkung einer Mutation auf Funktion und Struktur. Es handelt sich also keinesfalls um einen einzelnen „Laborwert“, sondern um einen  komplexen pathologischen Befund, so der Pathologe.

BRCA-Test im ambulanten Bereich abrechenbar

Mit der zu erwartenden Verbreitung der Testung stellt sich auch die Frage der Abrechenbarkeit, auf die Gisela Kempny vom Bundesverband Deutscher Pathologen einging. Ab 1.7. 2016 wird die BRCA-Diagnostik im ambulanten Bereich unter den EBM 19.4.2 (tumorgenetische Veränderungen) und 19.4.4 (Companion-Diagnostik nach Zulassungsstatus) im EBM-Kapitel Pathologie abrechenbar sein. Dabei wurde erreicht, dass diese Leistungen extrabudgetär (19.4.2 bis 2020) sind, es keine methodischen Vorgaben gibt und auch zukünftige Indikationen abgedeckt sind. Problematisch ist die BRCA-Testung dagegen noch im stationären Bereich – weder im EBM noch im DRG-System wird der Test berücksichtigt.