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ONIVYDE ist liposomal verkapseltes Irinotecan – der Schlüssel zu besserer Wirksamkeit und Verträglichkeit liegt in der Formulierung

Schon in den 1990er Jahren wurde das konventionelle Irinotecan zur Behandlung unterschiedlicher Krebserkrankungen eingesetzt. Die seit Oktober 2016 zugelassene liposomal verkapselte Formulierung von Irinotecan (ONIVYDE, nal-IRI) führt durch die besonderen pharmakologischen Eigenschaften zu einer verbesserten Wirksamkeit und Verträglichkeit bei niedrigerer Dosis.

<strong>Schon in den 1990er Jahren wurde das konventionelle Irinotecan zur Behandlung unterschiedlicher Krebserkrankungen eingesetzt. Die seit Oktober 2016 zugelassene liposomal verkapselte Formulierung von Irinotecan (ONIVYDE, nal-IRI) führt durch die besonderen pharmakologischen Eigenschaften zu einer verbesserten Wirksamkeit und Verträglichkeit bei niedrigerer Dosis. Die Europäische Komission hat die Kombination von ONIVYDE und 5-FU/LV zugelassen für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas, deren Erkrankung unter einer Gemcitabin-basierten Therapie fortgeschritten ist.</strong>

Bei Irinotecan handelt es sich um ein halbsynthetisches Derivat des pflanzlichen Alkaloids Camptothecin, das zusammen mit seinem aktiven Metaboliten SN-38 einen stabilen Komplex mit der DNA und der Topoisomerase-I bildet. Dies wiederum führt zu irreversiblen Strangbrüchen der DNA und schließlich zur Hemmung der DNA-Replikation.1 Die liposomale Verkapselung ermöglicht den Einschluss von 80.000 bis 100.000 Irinotecan-Molekülen in einzelne Liposomen. Die zusätzliche Pegylierung der Liposomen führt zu einer längeren Zirkulationsdauer. Das Ergebnis ist eine zusätzliche Stabilität des Liposoms mit verlängerter Halbwertszeit sowie eine erhöhte Konzentration von Irinotecan und seines aktiven Metaboliten SN-38 im Tumorgewebe.1 Das Liposom zirkuliert in der Blutbahn und tritt aufgrund der durchlässigeren Gefäße des Tumors verstärkt in die extrazelluläre Matrix über. Nach Aufnahme des Liposoms durch Tumor-assoziierte Makrophagen wird Irinotecan durch Carboxylesterasen in den aktiven Metaboliten SN-38 umgewandelt, dessen Anreicherung im Tumor schließlich zur Wachstumshemmung führt. Dabei besitzt SN-38 eine 100- bis 1.000-fach stärkere Aktivität als Irinotecan.


Abb. 1: Anreicherung des Wirkstoffs im Tumor durch liposomale Verkapselung

Längere Tumorexposition und stärkere antitumorale Aktivität

Präklinischen und klinischen Daten zufolge beträgt die Halbwertszeit von ONIVYDE 50 Stunden, bei konventionellem Irinotecan liegt sie nur bei etwa 8 Stunden. Da der aktive Metabolit SN-38 aus nal-IRI im Tumor bis zu 168 Stunden über dem Aktivitätslevel liegt, kommt es unter der liposomalen Formulierung zu einer deutlich längeren Tumorexposition. Mit konventionellem Irinotecan (ohne liposomale Verkapselung) werden dagegen mehr als 90 Prozent des Wirkstoffs innerhalb von 24 Stunden aus dem Tumor entfernt und die SN-38 Exposition im Tumor beträgt weniger als 48 Stunden.2 Untersuchungen im Ewing-Sarkom-Mausmodell konnten eine höhere Tumorexposition gegenüber SN-38 sowie eine erhöhte systemische Exposition und eine stark verbesserte antitumorale Aktivität im Vergleich zu konventionellem Irinotecan belegen.3 Bei etwa einem Drittel der Patienten mit erhöhten Baseline-Werten des Tumormarkers Carbohydrate-Antigen 19-9 (CA19-9) zeigte sich ein signifikanter Rückgang um 50 Prozent und mehr.4

Verbesserte Verträglichkeit durch die liposomale Formulierung

Die Glucuronidierung von SN-38 findet über die UDP-Glucuronyltransferase 1A1 (UGT1A1) in der Leber statt. Der aktive Metabolit wird anschließend über die Galle ausgeschieden. Da die Halbwertszeit von SN-38 in ONIVYDE 3-mal so hoch, die totale AUC 1,4-fach erhöht und die maximale Plasmakonzentration 0,19-fach reduziert ist5, treten hohe Konzentrations-Peaks des aktiven Metaboliten zu Beginn der i. V. Infusion – wie sie bei konventionellem Irinotecan üblich sind – unter ONIVYDE nicht auf. Diese Peaks sind für die Toxizität verantwortlich. Die verlangsamte und kontrollierte Freisetzung von Irinotecan über das liposomale Trägersystem führt stattdessen zu einem gleichmäßigen Kurvenverlauf der Metaboliten6 und somit zu einer verbesserten Verträglichkeit des Wirkstoffs.1 Darüber hinaus wird aufgrund der besonderen pharmakologischen Eigenschaften im Vergleich zu konventionellem Irinotecan eine 5-mal geringere Dosis benötigt, um die gleiche Menge an aktiven Metaboliten im Plasma und Tumor zu erreichen (10 mg/kg vs. 50 mg/kg).

Mehr Lebenszeit bei konstant guter Lebensqualität

Im Rahmen der NAPOLI-1-Studie7 konnte für die Kombination von ONIVYDE + 5-FU/LV eine signifikante Überlegenheit im Hinblick auf den primären Endpunkt OS sowie auf weitere Aspekte gezeigt werden:

Die mit ONIVYDE + 5-FU/LV behandelten Patienten zeigten über 12 Wochen hinweg eine konstante Lebensqualität.9 Die Q-TWiST-Analyse konnte darüber hinaus zeigen, dass Patienten aus dem ONIVYDE + 5-FU/LV-Arm im Vergleich zum Kontrollarm mit 5-FU/LV 1,3 Monate lang mehr Effektivität und gleichzeitig keine vermehrte Toxizität aufwiesen.10

Damit stellt ONIVYDE für Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas, deren Erkrankung unter einer Gemcitabin-basierten Therapie fortgeschritten ist, eine wertvolle Erweiterung des Therapiespektrums dar.


Abb. 2: Einsatzmöglichkeiten von ONIVYDE, das zugelassen ist für die Behandlung des metastasierten Adenokarzinoms des Pankreas in Kombination mit 5-FU und LV bei erwachsenen Patienten, deren Erkrankung unter einer Gemcitaibn-basierten Chemotherpaie fortgeschritten ist.11

Mehr Details zur Zulassungsstudie NAPOLI-1 finden Sie hier.

In einem Symposium auf dem DGHO 2017 stellte Prof. Geißler in seinem Vortrag unter anderem die neuen Therapieoptionen zum metastasierten Pankreaskarzinom vor. Zum Video gelangen Sie hier.


C-APROM/DE//1629

Quellen

  1. Carnevale J, Ko AH. MM-398 (nanoliposomal irinotecan): emergence of a novel therapy for the treatment of advanced pancreatic cancer. Future Oncol 2016; 12: 453-464.
  2. Kalra AV et al. Preclinical activity of nanoliposomal irinotecan is governed by tumor deposition and intratumor prodrug conversion. Cancer Res. 2014;74(23):7003–7013.
  3. Kang MH et al. Activity of MM-398, nanoliposomal irinotecan (nal-IRI), in Ewing's family tumor xenografts is associated with high exposure of tumor to drug and high SLFN11 expression. Clin Cancer Res 2015; 21: 1139-1150.
  4. Ko AH et al. A multinational phase 2 study of nanoliposomal irinotecan sucrosofate (PEP02, MM-398) for patients with gemcitabine-refractory metastatic pancreatic cancer. Br J Cancer 2013; 109: 920-925.
  5. Ma WW et al. Nanoliposomal irinotecan (MM-398, nal-IRI) population pharmacokinetics (PK) and its association with efficacy and safety in patients with solid tumors based on the phase 3 study NAPOLI-1 and five phase 1 and 2 studies. European Journal of Cancer 2015; 51: S458.
  6. Ma WW et al. Nanoliposomal irinotecan (MM-398, nal-IRI) population pharmacokinetics (PK) and its association with efficacy and safety in patients with solid tumors based on the phase 3 study NAPOLI-1 and five phase 1 and 2 studies. ECC 2015: abstract 2365.
  7. Wang-Gillam A et al. Nanoliposomal irinotecan with fluorouracil and folinic acid in metastatic pancreatic cancer after previous gemcitabine-based therapy (NAPOLI-1): a global, randomised, open-label, phase 3 trial. The Lancet. 2016; 387(10018):545-557.
  8. Chen LT et al. Expanded analyses of napoli-1: Phase 3 study of MM-398 (nal-IRI), with or without 5-fluorouracil and leucovorin, versus 5-fluorouracil and leucovorin, in metastatic pancreatic cancer (mPAC) previously treated with gemcitabine-based therapy. J Clin Oncol. 2015;33(suppl 3): abstract 234.
  9. Hubner R et al. Effects of nal-IRI (MM-398) ± 5-fluorouracil on quality of life (QoL) in NAPOLI-1: a phase 3 study in patients with metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (mPDAC) previously treated with gemcitabine-based therapy, ESMO WCGC 2016, Vortrag und Poster #O-004.
  10. Pelzer U et al. Quality-adjusted survival with combination nal-IRI+5-FU/LV vs 5-FU/LV alone in metastatic pancreatic cancer patients previously treated with gemcitabine-based therapy: a Q-TWiST analysis. British Journal of Cancer 2017; 116: 1247-53.
  11. Fachinformation ONIVYDE, Stand Dezember 2017.