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ONIVYDE verbessert als erste zugelassene Therapie nach Gemcitabin-basierter Vortherapie das Gesamtüberleben bei metastasiertem Pankreaskarzinom

Die Behandlung mit Gemcitabin-haltigen Therapien ist bei Patienten mit einem metastasierten Pankreaskarzinom häufig eingesetzter Standard.

<strong>Die Behandlung mit Gemcitabin-haltigen Therapien ist bei Patienten mit einem metastasierten Pankreaskarzinom häufig eingesetzter Standard. Mit der Zulassung von ONIVYDE hat sich das Therapiespektrum um die erste zugelassene Post-Gemcitabin-Therapie erweitert: Das pegylierte liposomale Irinotecan konnte in Studien das Gesamtüberleben signifikant verbessern.<sup>1</sup></strong>

Im Oktober 2016 hat die Europäische Kommission die Kombination von ONIVYDE (liposomales Irinotecan, nal-IRI) und 5-FU/LV zugelassen für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas, deren Erkrankung unter einer Gemcitabin-basierten Therapie fortgeschritten ist. ONIVYDE stellt damit die erste zugelassene Therapieoption nach Versagen einer Gemcitabin-haltigen Therapie dar. Sowohl in der aktuellen ESMO-Leitlinie als auch in weiteren nationalen und internationalen Leitlinien wie NCCN oder Onkopedia wird ONIVYDE + 5-FU/LV als 2nd-Line-Option für Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom nach Versagen eines vorangegangenen Gemcitabin-haltigen Therapieregimes empfohlen.3,4,5,6 Der Einsatz von ONIVYDE ist nach Vorbehandlung einer Gemcitabin-haltigen Therapie (z. B. Gemcitabin + Nab-Paclitaxel, Gemcitabin + Erlotinib, Gemcitabin Mono) in der metastasierten Situation denkbar, ebenso aber auch nach einer adjuvanten Gabe von Gemcitabin oder Gemcitabin-haltiger Kombination nach schnellem Progress.1

ONIVYDE 80mg/m2 wird alle zwei Wochen intravenös verabreicht (90 Minuten 80 mg/m2) gefolgt von einer 30-minütigen Leucovorin-Infusion (400 mg/m2) und einer 5-FU-Infusion (2400 mg/m2) über 46 Stunden. Gegenüber nicht-liposomalem Irinotecan besitzt das Präparat andere pharmakokinetische Eigenschaften.2 Es zirkuliert länger im Blutkreislauf, wodurch sich der Transport des Moleküls im Blutkreislauf verbessert und sich die Expositionsdauer am Tumor verlängert. Studien legen nahe, dass die Verkapselung des Zytostatikums den Transport des Wirkstoffs zu Tumoren wie dem Pankreaskarzinom verbessert.

Wie wirkt ONIVYDE (pegyliertes liposomales Irinotecan, nal-IRI)?

ONIVYDE ist ein Topoisomerase-I-Inhibitor, der in einem Liposom (Bilayer-Fettvesikel) verkapselt ist.


Abb. 1: ONIVYDE wird alle 14 Tage intravenös verabreicht.

Topoisomerase-I überführt superhelikale DNA in entspannte DNA, indem es Einzelstrangbrüche induziert und Verdrillungen sowie die Torsionsspannung der DNA aufhebt. Dadurch schafft das Enzym die Voraussetzung für die Transkription der DNA. Irinotecan bzw. sein aktiver Metabolit SN-38 bindet reversibel an den Topoisomerase-1-DNA-Komplex und verhindert so die Reparatur der Einzelstrangbrüche, was zu Doppelstrangbrüchen in der DNA und schließlich zum Tod der Krebszellen führt. Dabei führt die Verkapselung zu einer Anreicherung des Wirkstoffs im Tumor selbst7: Das Liposom zirkuliert in der Blutbahn und tritt aufgrund der durchlässigeren Gefäße des Tumors verstärkt in die extrazelluläre Matrix über. Nach Aufnahme des Liposoms durch Tumor-assoziierte Makrophagen wird Irinotecan durch Carboxylesterasen in den aktiven Metaboliten SN-38 umgewandelt, dessen Anreicherung im Tumor schließlich zur Wachstumshemmung führt. Da sich Wirkmechanismus, Dosiskonzentrationen und -stärken von ONIVYDE deutlich von denen herkömmlichen Irinotecans unterscheiden, sollten die beiden Substanzen nicht gegeneinander ausgetauscht werden.

NAPOLI-1: Datenlage unterstreicht die gute Wirksamkeit und Lebensqualität


Abb. 2: Signifikant verbessertes Gesamtüberleben durch ONIVYDE für Post-Gemcitabin- Patienten

Die internationale, randomisierte, multizentrische Phase-III-Zulassungsstudie NAPOLI-1 untersuchte Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom, die zuvor eine Gemcitabin-basierte Therapie erhalten hatten. In die Studie eingeschlossen waren 417 Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom, die Gemcitabin entweder in der metastasierten Situation erhalten hatten oder vor der Metastasierung der Erkrankung im neoadjuvanten, adjuvanten oder lokal fortgeschrittenen Setting mit Gemcitabin behandelt wurden (12 Prozent). Untersucht wurde nal-IRI (80 mg/m2) in Kombination mit 5-FU/LV intravenös alle zwei Wochen und als Monotherapie (120 mg/m2) in dreiwöchentlicher Gabe. Beide Arme wurden mit einer 5-FU/LV-Kontrollgruppe (200 mg/m2 + 2000 mg/m2) verglichen. Der primäre Studienendpunkt war das Gesamtüberleben. Dabei zeigte sich ein deutlicher Überlebensvorteil unter Behandlung mit der Kombination aus nal-IRI+5-FU/LV. Während das Gesamtüberleben unter der Kombination auf 6,1 Monate verlängert werden konnte (HR: 0,67), lag es unter der Monotherapie im Mittel bei 4,9 Monaten und in der Kontrollgruppe unter 5-FU/LV bei 4,2 Monaten.

Weitere positive Ergebnisse durch Subgruppenauswertungen


Abb. 3: Ein Viertel der Patienten mit ONIVYDE + 5-FU/LV überlebte mindestens 1 Jahr

Die Auswertung der Langzeitüberlebensdaten (1-Jahres-OS-Daten) der NAPOLI-1-Studie zeigte einen deutlichen Überlebensvorteil bei den 117 Patienten der nal-IRI + 5-FU/LV Gruppe (n=29; 26 Prozent) gegenüber den 119 Patienten aus der 5-FU/LV Gruppe (n=17; 16 Prozent).8 Dabei waren die Patienten mit Langzeitüberleben eher jünger (</= 65 Jahre), hatten einen besseren Allgemeinzustand und wiesen weniger Lebermetastasen auf.9

Der Überlebensvorteil nach Einsatz von nal-IRI + 5-FU/LV konnte im Rahmen einer weiteren Auswertung sogar unabhängig von der Gemcitabin-Vortherapie gezeigt werden.10 Demnach profitierten auch Patienten nach Gemcitabin-Monotherapie von dem nal-IRI-haltigen Regime und sollten eine weitere Therapielinie angeboten bekommen.

Neben einer überzeugenden Wirksamkeit zeigte ONIVYDE in Studien ein vorhersagbares und kontrollierbares Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil. Die häufigsten Nebenwirkungen unter der Kombination von naI-IRI + 5-FU/LV waren Neutropenie (32 [27 Prozent]), Diarrhoe (15 [13 Prozent]), Erbrechen [13 [11 Prozent]) und Fatigue (16 [14 Prozent]).1 Die Lebensqualität unter der Therapie konnte entsprechend dem Ausgangswert konstant gehalten werden.1 Zu diesem Schluss kommt auch eine Auswertung der NAPOLI-1-Studie, in der die gesamte gesundheitsbezogene Lebensqualität wie auch alle funktionalen Parameter (ausgenommen körperliche Funktion) sowohl unter der Monotherapie als auch unter der Kombination von naI-IRI + 5-FU/LV von Beginn bis Woche 6 und 12 unverändert blieben.11

Mit ONIVYDE steht eine verfügbare Therapieoption nach Gemcitabin-Vorbehandlung für Patienten bereit, die wertvolle Lebenszeit bei konstanter Lebensqualität schenken kann.

Mehr Details zur Zulassungsstudie NAPOLI-1 finden Sie hier.

In einem Symposium auf dem DGHO 2017 stellte Prof. Geißler in seinem Vortrag unter anderem die neuen Therapieoptionen zum metastasierten Pankreaskarzinom vor. Zum Video gelangen Sie hier.


C-APROM/DE//1629

Quellen

  1. Wang-Gillam A et al. Nanoliposomal irinotecan with fluorouracil and folinic acid in metastatic pancreatic cancer after previous gemcitabine-based therapy (NAPOLI-1): a global, randomised, open-label, phase 3 trial. The Lancet. 2016; 387(10018):545-557.
  2. Fachinformation ONIVYDE, Stand Dezember 2017.
  3. ESMO Guidelines Committee. EUpdate - Cancer of the Pancreas Treatment Recommendations. Verfügbar unter: http://www.esmo.org/Guidelines/Gastrointestinal-Cancers/Cancer-of-the-Pancreas/eUpdate-Treatment-Recommendations. [Zugriff am 15.03.2018]
  4. Ducreux M, Cuhna A, Caramella C, et al. Cancer of the pancreas: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2015; 26(5):56-68.
  5. National Comprehensive Cancer Network. Pancreatic Adenocarcinoma. Version 2.2016. Verfügbar unter: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/pancreatic.pdf. [Zugriff am 14.09.2017]
  6. Oettle H et al. Onkopedia Leitlinie Pankreaskarzinom. Stand Januar 2018. Verfügbar unter: https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/pankreaskarzinom/@@view/html/index.html. [Zugriff am 15.03.2018]
  7. Kalra AV et al. Preclinical activity of nanoliposomal irinotecan is governed by tumor deposition and intratumor prodrug conversion. Cancer Res. 2014;74(23):7003–7013.
  8. Chen LT et al. Final Results of NAPOLI-1: A phase 3 study of nal-IRI (MM-398) ± 5-fluorouracil and leucovorin (5-FU/LV) vs 5-FU/LV in metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (mPDAC) previously treated with gemcitabine-based therapy, ESMO 2016, Poster #622PD.
  9. Wang-Gillam A et al. Characteristics of long-term survivors in a randomized phase III trial (NAPOLI-1) of patients with metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (mPDAC) treated with liposomal irinotecan (nal-IRI; MM-398) + 5-FU/LV. J Clin Oncol. 2017;35(suppl4S): abstr 293.
  10. Chen LT et al. Efficacy and safety of liposomal irinotecan (nal-IRI) + 5-fluorouracil and leucovorin (5-FU/LV) in patients (pts) with metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (mPDAC) who previously received gemcitabine (gem)-based therapy: Post-hoc analysis of the NAPOLI-1 trial. J Clin Oncol. 2017;35(suppl 4S):abstr 303.
  11. Hubner R et al. Effects of nal-IRI (MM-398) ± 5-fluorouracil on quality of life (QoL) in NAPOLI-1: a phase 3 study in patients with metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (mPDAC) previously treated with gemcitabine-based therapy, ESMO WCGC 2016, Vortrag und Poster #O-004.