Onkologie in Fahrt: Von CARs und TRUCks

CAR-T-Zellen greifen als TRUCKs auch solide Tumoren an

CAR-T-Zellen feiern seit dem vergangenen Jahr eine Erfolgsgeschichte in der Behandlung von verschiedenen Leukämien und Lymphomen. Bei soliden Tumorerkrankungen versagten sie jedoch bisher, da die T-Zellen den Mantel aus Makrophagen um einen Tumorherd herum nicht zu durchdringen vermögen. Dies könnte sich nun jedoch ändern. 

Für die CAR-T-Zelltherapie werden einem Patienten / einer Patientin eigene T-Zellen entnommen und ex vivo gentechnisch verändert. Die Zellen exprimieren daraufhin einen hochspezifischen chimären Antigen-Rezeptor (CAR), der es ihnen ermöglicht, nach Infusion der veränderten T-Zellen zurück in den Körper Tumorzellen zu identifizieren und gezielt anzugreifen.

Bisher gab es die besten Erfolge mit dieser neuartigen Immuntherapie für das CD-19-Antigen einiger hämatoonkologischer Erkrankungen, wie B-Zell-Lymphome. Nach Bindung der CAR-T-Zellen an das Oberflächenantigen CD-19 wird eine Zytokinkaskade ausgelöst, in deren Folge die Krebszellen gezielt zerstört werden.

Bei soliden Tumoren versagte das Verfahren hingegen bisher. Grund dafür sind die dichten Mäntel aus Makrophagen und regulatorischen T-Zellen, die häufig die äußeren Tumorbereiche einhüllen. Das Problem dabei ist jedoch nicht so sehr die physische Barriere, welche die regulatorischen T-Zellen und Makrophagen darstellen, sondern vielmehr deren antiinflammatorisches Zytokinmilieu.

CAR-T-Zellen der 4. Generation hingegen umgehen dieses Problem. Diese auch als TRUCK ("T cells redirected for antigen-unrestricted cytokine-initiated killing") bezeichneten Zellen tragen zusätzlich zum gentechnisch veränderten T-Zellrezeptor Gene, die z. B. für die Freisetzung  weiterer Interleukine, z. B. das IL-12, verantwortlich sind. IL-12 ist ein proinflammatorisch wirksames Interleukin und regt unter anderem die Freisetzung von IFN-gamma sowie Serinproteasen oder zytolytischen Proteinen in T-Zellen und natürlichen Killerzellen an.

Durch solche Proteine und Zytokine kann der immunsuppressive Effekt der Mikroumgebung im Bereich des soliden Tumors aufgeweicht werden, was letztlich die T-Zell-Aktivierung und die Zerstörung der Tumorzellen verbessert.

Aktuelle Forschungsarbeiten beschäftigen sich in diesem Zusammenhang beispielsweise mit dem Nutzen von EGFR-vIII als Zielprotein beim Gliom, mit PSMA beim Prostatakarzinom oder mit MSLN (MEsothelin) beim Pankreaskrebs. Doch bei aller Euphorie, ganz risikolos ist der Einsatz der CARs und TRUCKs nicht.

Quelle: Van Schandevyl S. & Kerre T., Chimeric antigen receptor T-cell therapy: design improvements and therapeutic strategies in cancer treatment. Acta Clin Belg 2018; 13: 1-7. doi: 10.1080/17843286.2018.1545373

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