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Störungen des Hormonsystems durch Umweltgifte – Statement der Endocrine Society

Zusammenfassung der wissenschaftlichen Erklärung der Endocrine Society auf endokrin wirksame Umweltsubstanzen (EDCs). Die vollständige wissenschaftliche Erklärung stellt eine umfassende Überprüfung

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Zusammenfassung der wissenschaftlichen Erklärung der Endocrine Society auf endokrin wirksame Umweltsubstanzen (EDCs).

Die vollständige wissenschaftliche Erklärung stellt eine umfassende Überprüfung der Literatur zu sieben Themen dar, für die mechanische, experimentelle, Tier- und epidemiologische Hinweise auf Störungen des Hormonsystems vorliegen, nämlich: Fettleibigkeit und Diabetes, weibliche Reproduktion, männliche Fortpflanzung, Hormon-sensitiven Tumoren bei Frauen , Prostatakrebs, Schilddrüse und Entwicklung des Nervensystems und neuroendokrinen Systeme(DOI: //dx.doi.org/10.1210/er.2015-1093)

Endokrin aktive Substanzen sind chemische Stoffe, die auf die normale Hormonaktivität Einfluss nehmen oder diese stören können. EDCs wie Bisphenol A, Phthalate, Pestizide, persistente organische Schadstoffe wie polychlorierte Biphenyle, polybromierte Diethylether und Dioxine wurden herausgegriffen, weil zu diesen Chemikalien die umfassendsten Informationen verfügbar sind.

Die Erklärung schloss insbesondere auch Studien zur EDC-Belastung in Entwicklungsstadien ein, vor allem in Föten und Säuglingen, weil in diesen kritische Lebensphasen Störungen von Hormonen die Wahrscheinlichkeit einer Erkrankung oder Dysfunktion im späteren Leben erhöhen.

Die Veröffentlichungen der letzten 5 Jahren hat insgesamt zu einem viel besseren Verständnis der endokrinen Prinzipien geführt, durch die EDCs wirken, einschließlich nicht-monotoner Dosis-Wirkungsbeziehungen, niedrig dosierter Effekte und besonderer Faktoren von Organismen in der Entwickung.

Diese Ergebnisse sollen Forschern, Ärzte und andere Gesundheitsdienstleistern nützlich sein, die darauf abzielen, endokrine Störungen zu minimieren und die öffentliche Gesundheit zu verbessern.

Originaltext hier.

Eigenschaften von EDC

Ein Verständnis der grundlegenden Prinzipien des endokrinen Systems ist notwendig, um zu verstehen, wie EDCs unsere physiologischen Systeme stören.

Wie Hormone zeigen EDCs komplexe Dosis-Wirkungs-Kurven, und können bereits in extrem niedrigen Konzentrationen wirken.

Von größter Bedeutung ist, dass der Hormonspiegel, Rezeptoren und physiologische Reaktionen sich  über den gesamten Lebenszyklus dramatisch ändern. Während der frühen Entwicklungphasen – Fötus- und Säuglingsstadium – ist ein ausgewogenes Hormonlevel unabdingbar zur Entwicklung normaler ontogenetischer Prozesse.

Zu viel oder zu wenig von einem Hormon kann zu neurologischen Beeinträchtigungen führen (z. B. Schilddrüsenhormon-Mangel), Störungen der sexuellen Entwicklung (z. B. ungewöhnliche Androgen- oder Östrogen-Spiegel) oder sogar zum Tod führen.

Die Exposition gegenüber exogenen Verbindungen wie EDCs, die das Hormonsystem nachahmen oder antagonisieren, greifen nachhaltig in die hormonelle Entwicklungsbahn ein.

Je nachdem, wann und in welcher Intensität eine Person diesen ausgesetzt ist, kann das negative Ergebnis bereits bei der Geburt offensichtlich sein, oder eine latente Krankheit das Ergebnis sein, die zum Teil erst Jahre später auftritt.

Letzteres wird oft als DOHaD (developmental origins of health and disease) bezeichnet und liegt der Erforschung der latenten Auswirkungen von EDCs auf bisher untersuchte endokrine Systeme zugrunde.

Die Mechanismen, durch die EDCs im Körper wirken, sind recht kompliziert, da diese im Gegensatz zu endogenen Hormonen keine natürlichen Liganden sind und nicht mit der gleichen Spezifität und Affinität in Wechselwirkung treten, wie menschliche Hormonrezeptoren.

Die meisten früheren Forschungen über EDCs konzentrierte sich auf ihre Wirkungen auf die Östrogenrezeptoren (ER) und, in geringerem Maße, antiandrogene und Schilddrüsenwirkungen.

In den letzten 5 Jahren gab es mehr und mehr Hinweise auf EDC-Auswirkungen auf diese Rezeptorklassen sowie auf andere Mitgliedern der Kernrezeptor-Superfamilie wie Glukokortikoide und der Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptoren(PPAR).

Jenseits der Kernrezeptor-Superfamilie ist jetzt mehr bekannt über die Auswirkungen von EDCs auf Rezeptorenkern und Membran, einschließlich Steroidmembranassoziierten Rezeptoren, Peptid- und Protein-Rezeptoren und Neurotransmitter-Rezeptoren.

Von der Zelle zum Tier zur Humangesundheit

Übereinstimmende Beweislinien unterstützen nachdrücklich die Behauptung, dass EDCs zu einer verminderten Lebensqualität, erhöhter Krebsanfälligkeit und endokriner Erkrankungen beim Menschen beitragen.

Doch naturgemäß ist der Nachweis schwierig, wenn zwischen Zeitpunkt der Exposition (z. B. Fötus) Jahre oder sogar Jahrzehnte bis zur Entwicklung einer Krankheit vergehen oder auch lebenslange Low-Level-Exposition vorliegt: die Frage der Kausalität kann dann nicht eindeutig beantwortet werden, insbesondere in einer langlebigen Spezies wie dem Menschen.

Dennoch gibt es immer mehr Hinweise darauf, dass EDC-Exposition eine tragende Rolle bei Krankheitsursachen oder Progression spielen und die Anfälligkeit für Krankheiten im Laufe eines Lebens verändern.

Berufsbezogene Exposition zu einzelnen Chemikalien, wie zum Beispiel die Dioxin-Exposition in Seveso, Italien, die Agent Orange-Exposition in Südvietnam und die Perfluoroctansäure-Kontamination des Little Hocking River sind nur einige wenige der dokumentierten Fälle von endokrinen Auswirkungen auf die Gesundheit.

Darüber hinaus zeigt die experimentelle Tierforschung (in erster Linie bei Nagetieren), dass Low-Level-Belastung mit EDCs vor allem während der frühen Entwicklung, bei den endokrinen Systemen sowohl vorübergehend als auch dauerhafte zu Veränderungen führen können.

Dies betrifft insbesondere die Beeinträchtigung der Reproduktion, die Funktion der Schilddrüse und des Stoffwechsels und die erhöhte Inzidenz und Progression von Hormon-sensitiven Tumoren.

Bedenkt man, dass die endokrinen Systeme aller Säugetiere hoch konserviert sind, lassen sich die Ergebnisse dieser biomedizinischen Forschung sehr gut übertragen. Schließlich gibt auch eine wachsende Zahl von epidemiologischen Studien Aufschluss über EDC-Belastungen und eine Vielzahl von Krankheiten. Ein großer Teil dieser jüngsten Forschung wurde bei Mutter-Kind-Kohorten durchgeführt.

Übergewicht, Diabetes mellitus und Herz-Kreislauf-Krankheiten

• Disruption von Glucose und Lipid-Homöostase ist ein Risikofaktor für Stoffwechselstörungen wie Adipositas und Diabetes mellitus.

• dass BPA, Phthalate, Tributylzinn, Arsen, PBDEs, Perfluoroctansäure, Dioxin, PCB und DDTs Auswirkungen auf die Zell- und Tiermodelle haben, ist bekannt.

• In Tiermodellen stört die prä- und perinatale Exposition zu einigen EDCs die homöostatische Kontrolle der Adipogenese und / oder Energiebilanz und induziert Adipositas.

• Eine wachsende Zahl von EDCs verändert Insulinproduktion, Sekretion und / oder Funktion, was die Anfälligkeit für Typ-2-Diabetes mellitus erhöht. Einige Tiermodelle legen nahe, dass EDCs direkte nachteilige Auswirkungen auf das Herz-Kreislauf-System haben.

• Eine Reihe von epidemiologische Studien assoziieren EDC-Level mit Adipositas, Diabetes mellitus und Herz-Kreislauf- Erkrankungen beim Menschen. Es gibt wichtige prospektive Studien, welche die Exposition mit persistenten organischen Schadstoffen und Typ-2-Diabetes mellitus assoziieren.

• Adipogene und diabetogene Wirkungen werden in einer nicht-monotonen, dosisabhängigen Weise induziert. Exposition mit verschiedenen Leveln produzieren diverse Phänotypen.

• Die molekularen Mechanismen sind noch weitgehend unbekannt, aber Veränderung der Genexpression nach der Arylkohlenwasserstoff-Rezeptor-Bindung, PPARy und ER scheint eine Rolle zu spielen.

• Die Wechselwirkung zwischen EDC-Exposition und Einzelnukleotid-Polymorphismen im Zusammenhang mit Fettleibigkeit, T2D und kardiovaskulären Erkrankungen ist ein zentrales Thema für zukünftige Studien.

EDC und weibliche Reproduktion

• Das weibliche Fortpflanzungssystem ist komplex und erfordert die richtige Struktur und Funktion vieler Organe, einschließlich der Eierstöcke, Gebärmutter, Vagina und Hypophysenvorderlappen. EDCs haben das Potenzial, die weibliche Reproduktion zu stören, indem sich negativ auf die Struktur und / oder Funktion der weiblichen Fortpflanzungsorgane auswirken.

• Studien zeigen immer wieder, dass einige EDCs Schlüsselprozesse in Ovarialentwicklung (Keimzellen-Nest-Abbau und Follikelbildung) in Tiermodellen beeinträchtigen und sich negativ auf die Struktur und Funktion des postnatalen Ovar auswirken, indem sie das Wachstum der Follikel hemmen und/oder Atresie/Apoptose erhöhen (im Tierversuch), und Steroidhormonspiegel bei Tieren und Frauen stören.

• Obwohl die Daten der experimentellen und epidemiologischen Studien nicht immer konsistent sind, kann man davon ausgehen, dass einige EDCs sich negativ auf die Struktur und die Funktion des Uterus, Vagina und Hypophysenvorderlappen beeinflussen können. Einige EDCs sind auch mit abnormer Pubertät, unregelmäßigem Zyklen, verminderter Fruchtbarkeit, Unfruchtbarkeit, polyzystischem Ovarialsyndrom, Endometriose, Myome sowie Frühgeburt verbunden.

• Viele potenzielle EDCs wurden nicht bei allen in der experimentellen oder epidemiologischen Studien untersucht. Somit besteht ein echter Bedarf für zukünftige Studien, über die Wirkungen und Mechanismen in experimentellen und epidemiologische Studien.

EDC und männliche Reproduktion

• Die Entwicklung des männlichen Fortpflanzungssystems ist hormonell reguliert, wobei die Androgene die treibende Kraft in der Vermännlichung von Genitalien bereitstellen.

• Kryptorchismus und Hypospadie sind die häufigsten Geburtsfehler der männlichen Fortpflanzungsorgane, und ihre Häufigkeit ist in vielen Ländern im gleichen Zeitraum gestiegen – immer im Zusammenhang mit der Zunahme der Häufigkeit von Hodenkrebs.

• Obwohl die Ergebnisse variabel sind, hat sich bei einem großen Anteil der Männer die Samenqualität verringert (geringere Befruchtungschancen)

• Tierversuche zeigen deutlich, dass eine Unterbrechung der Hormonentwicklung des Fortpflanzungstraktes Kryptorchismus, Hypospadie, schlechte Samenqualität und ultrastrukturelle Hodenanomalien verursacht, Veränderungen die oft mit der Entwickung von Hodenkrebs in Verbindung stehen. Diese Ergebnisse können daher Anzeichen für ein gemeinsames Problem in Betracht gezogen werden.

• Antiandrogene, Xenöstrogene und Dioxine sind die am besten charakterisierte endokrinen Disruptoren des männlichen Fortpflanzungssystems. Antiandrogene Chemikalien wirken additiv, unabhängig von ihrem Wirkungsmechanismus (d. h. ob sie Rezeptor-Antagonisten oder Inhibitoren der Hormonsynthese sind).

• Die Zahl der bekannten antiandrogenen und xenöstrogenischen EDCs nimmt zu, und es bleibt zu klären, welcher von ihnen am stärksten zu menschliche Fortpflanzungsproblemen beiträgt.

Hormon-sensitive Tumoren bei Frauen

• Brustkrebs (vor allem bei Männern und Frauen, die unter 40 Jahre alt sind), Uteruskrebs und Eierstockkrebs verzeichnen ansteigende Raten und es wird vermutet, dass die EDC und andere Umweltfaktoren zu diesem Anstieg beitragen.

• Mausstudien identifizieren EDCs als Trigger für eine veränderte Brustentwicklung, erhöhte Anfälligkeit für Tumoren und Laktationsproblemen. Beispiele sind Industriechemikalien, Schadstoffe, Herbizide und Pharmazeutika.

• Dioxin ist ein EDC, welches DOHaD-Prinzipien demonstriert: frühe Exposition führt zu verzögerter pubertärer Brustgewebeentwicklung bei weiblichen Nagern und Mädchen. Dioxin hat auch Auswirkungen auf das spätere Leben (Brust- und Eierstockkrebsrisiko).

• Neuere epidemiologische Studien zum erwachsenen Brustkrebsrisiko zeigt die Bedeutung der Erforschung zu EDC-Exposition in jungen Jahren, um hormonsensitive Krebserkrankungen bei Frauen besser beurteilen zu können.

• Wirkungsmechanismen für die weiblichen Fortpflanzungskrebserkrankungen sind bisher wenig bekannt; die Probleme liegen insbesondere wegen der der angeborenen Komplexität von gewebespezifischer Mehrzell-Kommunikation, Mangel an geeigneten in vitro-Testsystemen, Variablen wie Adipositas und Zyklizität und Latenz (oft 2-3 Jahre in Nagetieren und 40-50 Jahre bei Frauen).

• Es besteht ein kritischer Bedarf an Untersuchungen von EDC-Mixturen auf der Basis ihrer strukturellen oder Aktivitäts-Homologie.

EDC und Prostata

Die folgenden wichtigsten Punkte fassen, die Verbindungen zwischen EDC und Prostatagesundheit zusammen:

• Die Prostata ist eine Hormon-abhängige Struktur und Dysregulation der hormonellen Signale ist ein bekannter Faktor für die hohen Raten von Prostata-Erkrankungen mit zunehmendem Alter. Eine Anzahl von EDCs wurden mit aberrantem Wachstum der Prostata assoziiert.

• Unterbrechung von multiplen hormonalen Signalwegen durch EDCs wurde in der Prostata identifiziert, einschließlich ERs, Androgen-Rezeptor, Vitamin D-Rezeptor, Retinsäurerezeptor / Retinoid-X-Rezeptor, Prolactin und Steroid-metabolisierende Enzyme. Diese zugrunde liegen kann auf bestimmte EDCs im Zusammenhang mit Prostatakrebs Risiko erhöht.

• Gen-Umwelt-Interaktionen wurden für mehrere Pestizide in Bevölkerungsstudien identifiziert und deuten darauf hin, dass bestimmte genetische Veränderungen wie Einzel-Nukleotid-Polymorphismus Varianten Subpopulationen von Männern zu einem erhöhten Prostatakrebsanfälligkeit von der Exposition prädisponieren.

• EDC-Klassen mit bekannten Prostatahyperplasie Wirkungen sind Pestizide, Insektizide, Herbizide, Agent Orange Chemikalien, PCB, Alkylphenole, BPA, und einige Schwermetalle.

• Epidemiologische Daten zeigen, bei Männern auf bestimmte Pestizide, Agent Orange, Alkylphenole, PCBs und anorganischem Arsen ausgesetzt Raten und Mortalität von Prostatakrebs erhöht.

• Tiermodelle und menschliche Zell-basierte Studien liefern Hinweise auf erhöhten Prostatakrebsrisiko aus BPA-Belastung, mit erhöhter Empfindlichkeit gegenüber BPA Reprogrammierung während der frühen Lebensentwicklung.

• Zellbasierte und Tierstudien, die Daten von Menschen zu unterstützen, erweitern, um zusätzliche EDZ zur Sorge, und identifizieren zelluläre (zB Stammzellen) und molekulare (zB Epigenetik) Wege, die Prostata-Erkrankung ein erhöhtes Risiko untermauern.

• Occupational Pestizid / Herbizid Expositionsniveaus bieten eine größere Risiko für Prostatakrebs, obwohl Beweise Schwellen in Bereichen Pestizid / Herbizid Nutzung suggestive der allgemeinen Bevölkerung gefährdet ist. PCB Risiko scheint zu Arbeitsplatzkonzentrationen begrenzt und Arsenrisiko tritt in Hotspot-Bereichen mit hohem anorganischem Arsen im Trinkwasser. BPA-Effekte in Tiermodellen haben bei niedrigen Dosen äquivalent zu dem allgemeinen Bevölkerung Belichtungen festgestellt worden.

• Zukünftige Studien sind notwendig, um Prostata-Erkrankungen Risiko mit niedrig dosiertem EDC Belichtungen identifizieren, identifizieren kritische Lebenszeiten der Exposition Verwundbarkeit, untersuchen schädliche Wirkungen von mehreren unstudied EDC-Klassen, die mit Steroid-Aktionen stören und erläutern Wirkungsweisen für EDC Prostata-Effekte und Entdeckung Biomarker für EDC-Exposition bei Risikogruppen zu identifizieren.

Schilddrüsenstörungen

• Eine große Anzahl von chemischen Klassen sind bekannt, die das Schilddrüsensystem beeinflussen.

• Tierstudien haben auch gezeigt, dass eine Reihe von Chemikalien (einschließlich, aber nicht beschränkt auf) PCBs, PBDEs, einige Phthalate, und Perchlorat die zirkulierenden Spiegel des Schilddrüsenhormon reduzieren können. Interessanterweise können nur wenige dieser Chemikalien auch eine Erhöhung der Serum-TSH verursachen.

• Einige Chemikalien, die das Schilddrüsensystem in Tieren beeinflussen sind auch mit dem Auftreten kognitiver Defizite beim Menschen assoziiert. Allerdings korrelieren die Chemikalienlevel nicht immer mit einer Reduktion der Schilddrüsenhormone beim Menschen.

• Schilddrüsenhormone erzeugen verschiedene Effekte in verschiedenen Entwicklungsstadien in Menschen und Tieren – die Folgen der Störung sind dabei auch stadienspezifisch.

• Einige Chemikalien üben Wirkungen auf das Schilddrüsensystem in Mensch und Tier aus, oft in umweltrelevanten Konzentrationen. Der Mechanismus, durch welchen die Chemikalien diese Wirkung erzeugen, variiert.

• Drei Schlüsselbereiche der Forschung sind dringend erforderlich: 1) Identifikation von Biomarkern für Schilddrüsenhormonwirkung im Gewebe, um so die Fähigkeit von hormonwirksamen Chemikalien zu testen, die Serumhormonkonzentrationen zu stören; 2) Feststellung, ob Chemikalien mit unterschiedlichen Wirkmechanismen auf die Schilddrüse auch in Synergie unerwünschte Wirkungen verursachen; und 3) Identifikation von Hochdruchsatz-Screenings und Testverfahren, die Schilddrüsenstörungen vorhersagen können.

Empfehlungen für die Forschung in den kommenden 5 Jahren

• Erweiterung der Studien von EDC; Aktionen im Bereich der nuklearen Hormonrezeptoren über ERs, Androgen-Rezeptoren, Progesteron-Rezeptoren, Glucocorticoid-Rezeptoren, und Schilddrüsenhormon-Rezeptoren und PPARs zu anderen Kernhormon-Superfamilien-Mitgliedern und Steroidhormon-Rezeptoren an der Membran.

• Untersuchung von EDC-Auswirkungen auf die an der Steroidogenese beteiligten Enzyme, Hormonstoffwechsel und Proteinverarbeitung bei Menschen und Tiermodellen.

• Betrachtung gewebespezifischer Wirkungen von EDCs.

• Weiterführung von Mausstudien mit nicht-menschlichen Primaten, Schafen und anderen Arten; Transgene (insbesondere humanisierte) Tiere beachten, um ein besseres Verständnis von Hormonen in der frühen Lebensentwicklung beim Menschen zu erhalten.

• Testen weiterer kritischer Perioden (pränatale, postnatale) als zusätzliche sensible Entwicklungsfenster.

• Designstudien: Geschlecht und geschlechtsspezifische Unterschiede in Reaktion auf EDCs berücksichtigen.

• Längs- und Multi-Generations-Analysen in Tieren und Menschen.

• Schwellen- und empfindliche Testsysteme, einschließlich Hochdurchsatz-Systeme, für die Risikoabschätzung,

• genetische Diversitäts- und Populationsunterschiede untersuchen (rassische, ethnische, sozio-ökonomische und geografische Variablen).

• Teams von translationalen und klinischen Wissenschaftler, Epidemiologen, Gesundheitsdienstleistern und Fachleuten des öffentlichen Gesundheitswesens müssen eine Priorität für die zukünftige Forschung und die Finanzierung zu sein.

Text: Endocrine.org

Foto: Tefi / Shutterstock