Therapeutisches Dilemma zwischen motorischer Verschlechterung und psychotischen Symptomen bei Parkinson-Patienten

Wahnvorstellungen und Delire sind für Patienten und Pfleger eine große Belastung und führen nicht selten zu Notfällen und Pflegeheim-Einweisungen. Doch fast alle antipsychotisch wirksamen Medikamente verschlechtern die motorischen Symptome – kann man da überhaupt etwas richtig machen?

Black-Box-Warnung für Pimavanserin

Wahnvorstellungen und Delire sind für Patienten und Pfleger eine große Belastung und führen nicht selten zu Notfällen und Pflegeheim-Einweisungen. Doch fast alle antipsychotisch wirksamen Medikamente verschlechtern die motorischen Symptome – kann man da überhaupt etwas richtig machen?

Bei etwa der Hälfte der Parkinson-Patienten kommt es im Verlauf der Erkrankung zu psychotischen Symptomen, wie illusionären Verkennungen, Halluzinationen, Wahnvorstellungen, Verwirrtheit und paranoiden Gedankeninhalten.
Häufig werden Parkinson-Patienten mit mehreren zentral wirksamen Substanzen behandelt, was den Hauptrisikofaktor hierfür darstellt. Wahnvorstellungen können aber auch auf die zusätzliche Entwicklung einer Demenz hindeuten, die ggf. abgeklärt werden sollte. Auch organische Ursachen sollten zuerst ausgeschlossen werden (metabolische Entgleisung, Dehydratation oder Infekt).

Schwierige Therapieentscheidung

Sodann stehen die Behandler vor einem Dilemma: die Leitlinie empfiehlt zunächst eine Reduzierung der Polypharmazie, also ein Ausschleichen psychotoxischer Parkinson-Medikamente, notfalls bis auf L-Dopa (dessen Dosis erst als ultima ratio verändert werden sollte). Eine eventuelle Verbesserung der psychotischen Erscheinungen wird dann natürlich mit einer motorischen Verschlechterung teuer erkauft.

Bei schwerer Symptomatik ist der Einsatz von Antipsychotika oft unumgänglich. Doch klassische Neuroleptika sowie die meisten atypischen Neuroleptika aggravieren ebenfalls die motorischen Probleme und sollen daher bei Parkinson-Patienten nicht eingesetzt werden. Für Patienten mit bspw. Lewy-Körper-Demenz können klassische Dopamin-Antagonisten sogar eine vitale Gefährdung darstellen.

Black-Label-Warnung für Pimavanserin

Mit dieser Zwickmühle befasst sich auch das jüngste Editorial des Lancet Neurology.

2016 wurde Pimavanserin als erstes Medikament zur Therapie der Parkinson-Psychose von der FDA empfohlen. Bis dahin gab es nur diverse Off-Label-Optionen. Doch seither wurde von schweren Nebenwirkungen und auch Todesfällen berichtet. Bislang gibt es vier randomisierte kontrollierte Studien (RCTs), von denen nur eine einen positiven primären Endpunkt berichtete. Im Vergleich zu Placebo ist ein erhöhtes Risiko für schwere UAWs und Tod beschrieben, welches aber dem Risikoprofil anderer Off-Label-Medikamente vergleichbar ist. Erschwert wird die Beurteilung auch dadurch, dass Patienten mit solch fortgeschrittenem Parkinson ohnehin sehr hinfällig sind und wenn noch eine Psychose hinzukommt, die Mortalität von vornherein erhöht ist.

Die FDA hat daher in einer Abstimmung 12:2 beschlossen, das Medikament auf dem Markt zu belassen, weil Pimavanserin für keine anderen Indikationen zugelassen ist und damit auch nicht Off-Label zur Verfügung stehen würde. Es wurde eine Black-Box-Warnung hinzugefügt – diese strengste Form eines Warnhinweises findet sich auch bei allen Antipsychotika, um auf die erhöhte Morbidität und Mortalität bei dementen Patienten hinzuweisen.

Das Editorial benennt auch kritisch, dass die Entscheidungen zuvor von der FDA zwar auf Grundlage der verfügbaren Evidenz getroffen wurden, aber diese vielleicht nicht ausreichend war. Normalerweise sind mehr als eine positive RCT und lt. ICH-Leitlinien mind. 1.500 Expositionen vonnöten, bevor eine Empfehlung ausgesprochen werden kann. Im Fall von Pimavanserin stimmte die FDA vor dem Reviewing-Prozess jedoch zu, dass „eine stark positive“ RCT und 1.096 Expositionen adäquat wären. Dies wurde mit der schwierigen Rekrutierung einer ausreichenden Anzahl psychotischer Parkinson-Patienten begründet sowie mit der Tatsache, dass die zu erwartenden UAWs häufig genug seien, um diese auch mit weniger Expositionen zu erfassen. Für eine verlässlichere Einschätzung des relativen Risikos von Pimavanserin schlägt die FDA einen direkten Vergleich mit bspw. Clozapin vor, was sie aber selbst als schwierig durchzuführen einstuft (u. a. weil Clozapin für diese Indikation nicht zugelassen ist).

Was empfiehlt die deutsche Leitlinie in dieser Situation?

Laut DGN-Leitlinie zum idiopathischen Parkinsonsyndrom (IPS) von 2016 sind nur zwei Medikamente zur Therapie der Psychose bei Parkinson ohne Verschlimmerung der motorischen Symptome geeignet; die Studien sind fast alle klein. Erste Wahl ist Clozapin, für das als einziges auch eine Wirksamkeit ausreichend belegt ist. Aufgrund des lebensbedrohlichen Agranulozytose-Risikos sind jedoch regelmäßige Blutbild-Kontrollen obligat. Alternativ kann Quetiapin zum Einsatz kommen, für das aber unzureichende Evidenz hinsichtlich der Effektivität vorliegt (Expertenkonsens).

Olanzapin gilt als unwirksam und weist ein inakzeptables Risiko der motorischen Verschlechterung auf. Bei Parkinson-Patienten mit begleitender Demenz kommen alternativ Cholinesterasehemmer infrage (Expertenkonsens).

Referenzen:
Difficult choices in treating Parkinson's disease psychosis.Lancet Neurol.2018 Jul;17(7):569. doi: 10.1016/S1474-4422(18)30209-6.

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