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Variabilität von Morbus Farbry erschwert Therapieansätze

Enorme Variabilität der seltenen Nierenerkrankungen erschwert Entwicklung von Therapieansätzen – auch bei Morbus Fabry.

Enorme Variabilität der seltenen Nierenerkrankungen erschwert Entwicklung von Therapieansätzen – auch bei Morbus Fabry

Als seltene Erkrankung wird nach europäischem Konsens diejenige Krankheit benannt, die höchstens einmal pro 2.000 Personen vorkommt und laut EU-Verordnung "lebensbedrohend ist oder eine chronische Invalidität nach sich zieht". Unter so genannten orphan diseases (engl. orphan = Waise) genannten Leiden bilden die seltenen Nierenerkrankungen mit rund 150 verschiedenen angeborenen Störungen eine eigene und sehr heterogene Gruppe. Die Prävalenz in den einzelnen Kollektiven variiert entsprechend stark, wird insgesamt aber mit einer Häufigkeit von rund 60–80 Fällen auf 100.000 Einwohner zusammengefasst.

Unter diesen 150 Nephropathien befinden sich solche, die den meisten Medizinern zumindest noch aus Studientagen geläufig sind wie das Alport-Syndrom, die Tuberöse Sklerose, der Morbus Fabry oder das hämolytisch-urämische Syndrom (HUS). Daneben existieren aber auch einige Raritäten sowie diverse Subtypen vormals beschriebener Klassifizierungen, welche wohl auch viele erfahrene Nephrologen lediglich aus der Theorie kennen dürften. Erschwerend kommt bei der Diagnosefindung dazu, dass diese erblich bedingten Nephropathien eine große Variabilität der zugrundeliegenden Gen-Mutation aufweisen, und somit Geno- und Phänotyp häufig nicht korrelieren.

Spannweite von symptomfrei bis lebensbedrohlich

Bei den Nierentransplantationen sind diese verschiedenartigen seltenen Erkrankungen bei rund zehn Prozent der Erwachsenen und nahezu bei allen Kindern die ursächliche Indikation für den Organersatz. Das entspricht immerhin dem fünfthäufigsten Grund für einen terminalen Nierenschaden – nach diabetischen Nephropathie, Hypertonie bedingter Niereninsuffizienz, Glomerulonephritis sowie Pyelonephritis. Oft gehen derartigen schwerwiegenden Befunden langjährige Dialysebehandlungen voraus – bei Kindern in solchen Fällen begleitet von Entwicklungsbeeinträchtigungen im körperlichen, kognitiven oder psychosozialem Bereich.

Soweit kommt es allerdings längst nicht bei jedem Betroffenen. Ein Teil der Patienten hat verhältnismäßig geringe oder zumindest gut behandelbare Beschwerden. Einige bleiben sogar über viele Jahrzehnte völlig ohne Symptome. Aufgrund der vielfältigen homöostatischen Aufgaben der Niere wie Filterfunktion sowie Regelung von Flüssigkeit und Elektrolyten, Säure-Basen, Hormonen und Blutdruck können die gesundheitlichen Probleme je nach Krankheitsbild und Ausprägung allerdings auch komplex und tendenziell lebensbedrohlich sein. Viele Patienten berichten von einem deutlichen Verlust an Lebensqualität.

Dass oft multiple Organsysteme gleichzeitig betroffen sind, macht die seltenen Erkrankungen zu einer besonderen diagnostischen und therapeutischen Herausforderung resultierend aus den geringen Fall- und damit auch Studienzahlen, oft fehlender Forschungsmotivation, einer noch lückenhaften Datenlage und somit häufig dem Fehlen von Therapiestandards.

Morbus Fabry gut behandelbar, wenn frühzeitig erkannt

Der Morbus Fabry ist eine seltene, genetisch bedingte Erkrankung, die X-chromosomal vererbt wird und mit einer Prävalenz von etwa 1 auf 50.000 Einwohner primär Männer betrifft. Auch Frauen können in Ausnahmefällen erkranken. Allerdings gibt es hier keine verlässlichen Zahlen. Es existiert eine klassische Form, die meist schon im Kindes- oder Jugendalter beginnt sowie die häufigere late-onset-Variante, welche in der Regel milder verläuft und erst im mittleren Erwachsenenalter diagnostiziert wird. Leider werden gerade bei letzterer die Symptome häufig verkannt, so dass sich ein möglicher Therapiebeginn um viele Jahre verzögern kann.

Das Fabry-Syndrom gehört zu den lysosomalen Speicherkrankheiten. Dabei ist die Aktivität des Enzyms α-Galactosidase A reduziert, was zu einer Anreicherung des Stoffwechselprodukts Globotriaosylceramid (GL-3) führt. Diese Akkumulation findet in den Blutgefäßen statt und betrifft vor allem Haut, Augen, Verdauungstrakt, Nieren, Herz sowie Nervensystem. Entsprechend sind auch die Symptome vielfältig: Anfallartige Akroparästhesien, Hypohidrose, Hornhauttrübung, gastrointestinale Beschwerden und Tinnitus – im Verlauf häufig auch Komplikationen wie Nephropathien, Schlaganfall und Herzinfarkt. Bei der late-onset-Form treten zunehmende Probleme mit Herz oder Nieren oft als Erstsymptom auf. 

Zukunftsweisende Forschung

Eine klinische Verdachtsdiagnose kann durch die Bestimmung der α-Galactosidase A-Aktivität aus den Leukozyten oder dem Plasma verifiziert werden. Die Therapie umfasst neben der symptomatischen Behandlung der individuellen Beschwerden, vor allem die Enzymersatztherapie. Dabei wird im Zwei-Wochen-Rhythmus gentechnisch hergestellte humane α-Galaktosidase A per intravenöser Infusion gegeben. Frühzeitig begonnen, zeigt diese substituierende Langzeitbehandlung meist gute Erfolge.

Geforscht wird zumindest beim Fabry-Syndrom auch nachdrücklich an innovativen Konzepten wie der Chaperon-Therapie, der Substratreduktionstherapie oder der Gentherapie. Hier geht der Weg also – oftmals stringenter noch als bei häufigen Krankheiten – in Richtung individualisierte, zielgerichtete Therapie. Die seltenen Erkrankungen bieten gerade aufgrund ihrer limitierten Häufigkeit die besondere Chance die zugrundeliegenden pathogenetischen Mechanismen exakt herauszuarbeiten und diese Erkenntnisse für medizinische Konzepte der Zukunft zu nutzen.

Der erste Schritt bei den seltenen Nierenerkrankungen liegt dabei im Ausbau von weltweit agierenden Registern, um überhaupt genügend Patientendaten und Blutproben von diesen sporadischen Erscheinungsformen zu bekommen.