Warum wird Brustkrebs behandlungsresistent?

Brustkrebs ist meistens Östrogenrezeptor-positiv. Das heißt, dass Signale, die vom Östrogen empfangen werden, das Tumorwachstum fördern. Um dem Streuen dieser Krebsart entgegenzuwirken, werden gewöhnlich Östrogenhemmer verschrieben. Doch was passiert, wenn die Tumoren behandlungsresistent werden?

Forscher entdecken vielversprechenden Behandlungsansatz

Brustkrebs ist meistens Östrogenrezeptor-positiv. Das heißt, dass Signale, die vom Östrogen empfangen werden, das Tumorwachstum fördern. Um dem Streuen dieser Krebsart entgegenzuwirken, werden gewöhnlich Östrogenhemmer verschrieben. Doch was passiert, wenn die Tumoren behandlungsresistent werden?

Studien zufolge sind rund 70 Prozent aller Brustkrebse Östrogenrezeptor-positiv. Diese Krebsarten werden mit Medikamenten, wie Tamoxifen und Fulvestrant behandelt. Diese verringern entweder die Hormonwerte oder hemmen die Östrogenrezeptoren, um ein Streuen des Tumors zu verhindern. Dies ist bekannt als endokrine Therapie. Ein Drittel der damit behandelten Menschen entwickelt ihnen gegenüber eine Resistenz, was die Überlebenschancen negativ beeinflusst. Die Mechanismen, die zu dieser Resistenz führen, sind nicht bekannt und stellen aktuell die größte Herausforderung dar. Kürzlich haben Spezialisten des Dana-Farber Cancer Institute in Boston erhebliche Fortschritte beim Aufdecken der genauen Abläufe in den Körpern von Menschen, bei denen die Endokrintherapie nicht anschlägt, gemacht. 

Dr. Myles Brown, Direktor des Center for Functional Cancer Epigenetics und seine Kollegen haben untersucht, wie bestimmte Genmutationen einige Krebszellen widerstandsfähiger machen, was das Metastasieren erleichtert. Die Wissenschaftler hoffen, dass ihre Ergebnisse zu effektiveren Ansätzen für Patienten, die auf traditionelle Behandlungen nicht anspringen, führen. Die Ergebnisse des Teams wurden in dem Journal Cancer Cell veröffentlicht. In einer vorherigen Studie stellte sich heraus, dass Mutationen des Östrogenrezeptorgens von Krebszellen hauptsächlich für die Resistenz gegenüber der Behandlung verantwortlich waren. 

Künftige Krebsbehandlungen visieren das Gen CDK7 an

Die Wissenschaftler beobachteten diese Mutationen in den metastasierenden Tumoren von Frauen, bei denen die Endokrintherapie nicht anschlug. Im Anschluss an diese Entdeckung analysierten Dr. Jeselsohn und ihre Kollegen diese Mutationen mit Labormodellen von Östrogenrezeptor-positivem Brustkrebs. Die neue Studie deckte zusätzliche Mechanismen auf, denen sich Forscher vorher nicht bewusst waren. Die Genmutationen ermöglichten dem Tumor, sich an den Östrogenentzug anzupassen und waren auch für das Aktivieren von Genen verantwortlich, die weiteres Streuen des Tumors ermöglichten. Solche Mutationen, die Genen ermöglichen, überraschende neue Funktionen zu erlangen, werden neomorphe Mutationen genannt. Die Genmutationen ermöglichen dem Tumor, zwei unterschiedliche Angriffsstrategien gleichzeitig zu verfolgen. Sobald die Wissenschaftler Wirkungen der Mutationen auf Brustkrebstumoren feststellten, wechselten Dr. Brown und seine Kollegen zu modernen Genbearbeitungswerkzeugen namens CRISPR-Cas9, um zu zeigen, welche Gene genau im Kern von Östrogenrezeptor-bezogenen Veränderungen beteiligt sind. Dies deckte auf, dass das Gen CDK7 als Ziel für neue Krebsbehandlungen dienen könnte. 

Nathanael Gray, der ebenfalls am Dana Farber Krebsinstitut tätig ist, experimentierte vor einigen Jahren mit einem CDK7-Hemmer. Dieser experimentelle Hemmer heißt THZ1 und zeigte das Potenzial, das Medikament Fulvestrant zu unterstützen. Die Kombination von Fulvestrant und THZ1 verlangsamte sowohl bei Zellkulturen von Östrogenrezeptor-positivem Brustkrebs als auch bei Tiermodellen der Krankheiten deutlich das Tumorwachstum. 

Dr. Brown und seine Kollegen glauben, dass wenn man eins und eins zusammenzählt, Spezialisten in der Lage sein könnten, effektive Behandlungen für Östrogenrezeptor-positiven Krebs, bei dem die Endokrintherapie nicht genügt, zu entwickeln. Dr. Jeselsohn und ihre Kollegen arbeiten momentan daran, einen CDK7-Hemmer zu entwickeln und hoffen, dass diese Medikamente in einer klinischen Studie für Patienten mit Östrogenrezeptor-positivem, metastasierendem Brustkrebs getestet werden können.