Xenotransplantation: Organspende, vom Schwein zum Menschen

Weltweit verdanken mehr als 250.000 Menschen ihr Leben einer Organspende. In den meisten Industrieländern klafft aber eine große Lücke zwischen der Anzahl verfügbarer, geeigneter Spenderorgane und der Anzahl benötigter Transplantate. Um diese Lücke zu schließen, sollen Schweine genetisch so verändert werden, dass ihre Organe nicht mehr durch den menschlichen Empfänger abgestoßen werden.

Übertragungsrisiko pathogener Viren auf den Menschen ist beherrschbar

Weltweit verdanken mehr als 250.000 Menschen ihr Leben einer Organspende. In den meisten Industrieländern klafft aber eine große Lücke zwischen der Anzahl verfügbarer, geeigneter Spenderorgane und der Anzahl benötigter Transplantate. In Deutschland versterben täglich drei Patienten auf der Warteliste, die durch rechtzeitige Bereitstellung eines geeigneten Organs hätten gerettet werden können. Um diese Lücke zu schließen, sollen Schweine genetisch so verändert werden, dass ihre Organe nicht mehr durch den menschlichen Empfänger abgestoßen werden.

"Durch die Transplantation humaner Herzen, Lebern oder Nieren kann das Überleben der Empfänger heute um 8 bis 12 Jahre verlängert werden." (H. Niermann) 

 

Das Schwein ist das bevorzugte Spender-Spezies für Xenotransplantate. ξένος, xénos ist Griechisch und bedeutet “Fremder”. Das Schwein ist eine domestizierte Spezies mit hoher Fruchtbarkeit. Es ähnelt in Genetik, Anatomie und Physiologie dem Menschen. Manche Forschende sagen, das Schwein sei uns von allen Säugetieren genetisch am ähnlichsten. In Deutschland werden jährlich etwa 48 Millionen Schweine für den Verzehr geschlachtet. Bei klinischer Anwendung der Xenotransplantation wird mit maximal 4.000 bis 6.000 transgenen Schweinen gerechnet. 

Das potenzielle Übertragungsrisiko pathogener Viren auf den Menschen gilt heute als beherrschbar. Schweine können außerdem unter keimfreien Bedingungen gehalten werden. Sie bleiben so von viralen, bakteriellen und parasitären Erregern frei. Die Verwendung tierischer Zellen, Gewebe oder Hormone in menschlichen Patient:innen hat eine lange und erfolgreiche Tradition. Das zeigt die Verwendung von Schweine-Insulin zur Behandlung von Diabetes, die Verwendung porciner Herzklappen oder von Schweinehaut bei Verbrennungen. Für eine dauerhafte Funktion porciner Organe im humanen Empfänger sind allerdings genetische Veränderungen im Schweine-Genom notwendig, um die auftretenden Abstoßungsreaktionen zu unterdrücken. 

Dies gelingt bereits heute durch Entfernung der antigenen Zuckermoleküle auf der Oberfläche des jeweiligen Schweine-Organs. Nach der Transplantation transgener Schweineherzen oder -nieren in Primaten erreichte man schon maximale Überlebensraten von bis zu 236 Tagen. In klinischen Versuchen wird bereits die Transplantation porciner Insel-Zellen als Therapie an Diabetes-Patient:innen erprobt.

 

Grafik: Xenotransplantation von gen-editierten Schweine-Organen. Martina Daub, aus Renneberg, R (2022) Biotechnoloy for Beginners. Elsevier NY, verändert nach Doudna, J, Sternberg (2017) A Crack in Evolution, Houghton Mifflin Harcourt.

Verfügbarkeit geeigneter porciner Xenotransplantate könnte auch internationalen Organhandel beenden

Die großen Weltreligionen haben keine grundsätzlichen ethischen Bedenken gegen die Xenotransplantation, sondern ausdrücklich deren Notwendigkeit zur Rettung menschlichen Lebens anerkannt. Die Verfügbarkeit geeigneter porciner Xenotransplantate könnte auch den internationalen Organhandel beenden sowie Probleme überwinden, die mit der Organ-Entnahme aus einer Spenderin oder einem Spender mit der Feststellung des Hirntodes verbunden sind. 

Deshalb ist die Verwendung genetisch veränderter Schweine als Spender von Xenotransplantaten zum Wohle der Patient:innen gerechtfertigt. Der Deutschlandfunk berichtete über eine US-Firma: "Die Labors von Craig Venters Biotechnologie-Firma Synthetic Genomics in La Jolla, Kalifornien, sind bestens geeignet für die Arbeit mit empfindlichen Zellkulturen." Offenbar ist das kein Platz für Schweine. Sean Stevens und sein Team züchten hier allerdings Schweinezellen für die Transplantationsmedizin: "Xenotransplantation ist für uns das Projekt Nummer eins. Schweinezellen so umzubauen, dass der menschliche Körper sie nicht abstößt, ist eine gewaltige Herausforderung. Bei Synthetic Genomics mögen wir nun einmal keine kleinen Herausforderungen, sondern nur die großen."

CRISPR/Cas9: Grund zur Hoffnung?

Die Schweinezellen müssen im Labor genetisch so verändert werden, dass das menschliche Immunsystem sie für körpereigene Zellen hält. Immer wieder bringen die Forschenden im Labor genetisch manipulierte Schweinezellen und menschliche Immunzellen zusammen. "Die schlechte Nachricht lautet: Es gibt jede Menge Reaktionen menschlicher Immunzellen gegen Schweinezellen. T-Zellen, B-Zellen, Fresszellen, alle greifen die Schweinelunge an, die Schweineniere oder jedes andere Organ, das vom Schwein stammt."

Nun aber macht sich  Hoffnung breit bei den Expert:innen für Xenotransplantation. Ursache ist CRISPR/Cas9: "CRISPR/Cas9 gibt dem Forschungsfeld neue Energie. Es ist schon beeindruckend, was man mit diesem neuen Werkzeug alles machen kann. Aber ein neues Verfahren löst nicht alle Probleme. CRISPR kann hilfreich sein für manche Anwendungen, für andere ist es weniger effizient."

Erste Transplantationen schon in wenigen Jahren?

Zehn oder ein Dutzend Manipulationen reichen möglicherweise aus, schätzt Sean Stevens. Proteine auf den Oberflächen der Schweinezellen könnten Botenstoffe des menschlichen Immunsystems aufsaugen wie ein Schwamm. Die Signalkette der menschlichen Immunzellen würde unterbrochen, und die Immunzellen würden die Schweineorgane nicht mehr als fremd erkennen und abstoßen. In Zellkulturen funktioniert das bereits. Für die Tierversuche ist nicht mehr Synthetics Genomics zuständig, sondern die Partnerfirma United Therapeutics. Wenn beide Firmen ihre Aufgaben erledigt haben, kann es bald losgehen.

Sean Stevens hofft: "Wir sprechen hier über Jahre, nicht Jahrzehnte, bis die ersten Transplantationen stattfinden können. Wir stehen schon jetzt unter Druck, dass es nicht zu Abstoßungsreaktionen kommt, wenn dann in ein paar Jahren die klinischen Studien am Menschen beginnen."

Referenzen:
1. Niermann H. et al. (2019) Nat Cell Biol. 21(6):687-699. doi: 10.1038/s41556-019-0333-2. Epub 2019 Jun 3.
2. https://www.deutschlandfunk.de/mit-crispr-cas-schweineorgane-veraendern-hoffnung-fuer-die.676.de.html?dram:article_id=368226