Zielgerichtete Therapie bei Leukämie

Neue zielgerichtete Therapie für einen ebenfalls neuen Hochrisiko-Subtypen von Leukämie entdeckt Ein internationales Forscherteam unter der Leitung des St. Jude Children Research Hospitals hat neue Erkenntnisse zu einem Hochrisiko-Subtypen der akuten lymphoblastischen Leukämie (ALL) sowie einer gezielten Therapie für die selbige gewonnen.

Neue zielgerichtete Therapie für einen ebenfalls neuen Hochrisiko-Subtypen von Leukämie entdeckt

Ein internationales Forscherteam unter der Leitung des St. Jude Children Research Hospitals hat neue Erkenntnisse zu einem Hochrisiko-Subtypen der akuten lymphoblastischen Leukämie (ALL) sowie einer gezielten Therapie für die selbige gewonnen. Die Ergebnisse erscheinen in der Fachzeitschrift Nature Communications.

Der Subtyp zeichnet sich durch sogenannte chromosomale Rearrangements aus. Dabei ist stets das Gen MEF2D sowie eines von sechs Partnergenen beteiligt. In den meisten Fällen heißt das Partnergen BCL9. Die Variante nennt sich folglich MEF2D-rearranged ALL.

MEF2D ist ein Transkriptionsfaktor, der die Expression anderer Gene während der normalen Zellentwicklung einschaltet. Die Wissenschaftler fanden heraus, dass das chromosomale Rearrangement von MEF2D die Expression dieser Gene stört und gleichzeitig eine Anfälligkeit für mindestens eine zielgerichtete Therapie verursacht. Bei dieser Anfälligkeit handelt es sich um das Ansprechen auf das Medikament Panobinostat.

Genomanalysen von mehr als 1.700 Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen mit ALL identifizierten 42 Individuen mit dem MEF2D Rearrangement. Das Team errechnete, dass die MEF2D-rearranged ALL rund 5,3 Prozent der ALL Fälle ausmacht, bei denen die genetische Grundlage unbekannt ist. Diese unbekannten Varianten machen wiederum fast 30% aller ALL Fälle aus. Der MEF2D-rearranged Subtyp trat am häufigsten bei Jugendlichen auf und war im Vergleich zu einigen anderen ALL Untertypen mit einer reduzierten Überlebensrate assoziiert.

Das Präparat Panobinostat hemmt die Aktivität einer Familie von Proteinen, einschließlich HDAC9. Frühere Forschungsarbeiten haben gezeigt, dass leukämische Zellen mit MEF2D Rearrangement besonders große Mengen von diesem HDAC9 produzieren. Die Autoren der Studie testeten deshalb Panobinostat im Labor und fanden dabei heraus, dass das Medikament die Proliferation von menschlichen MEF2D-postiven leukämischen Zellen stoppen konnte.

Panobinostat und ähnliche Medikamente sind dafür bekannt eine breite Wirksamkeit gegen Tumore zu entfalten. Deshalb werden sie gegenwärtig in der Therapie für unterschiedliche Arten von Leukämien und Lymphomen getestet. Die Wissenschaftler berichten, das vor allem leukämische Zellen mit MEF2D Rearrangement besonders empfindlich auf Panobinostat reagieren. Es ist deshalb anzunehmen, dass das Medikament auf eine sehr gezielte Weise auf Zellen mit dieser genetischen Neuanordnung wirkt.

Wenn weitere Tests mit Panobinostat, entweder allein oder in Kombination mit anderen Präparaten, seine anti-proliferative Aktivität bei diesen Patienten bestätigen sollten, würde dies die Grundlage für die Durchführung einer klinischen Studie an Patienten darstellen. Vor allem Patienten mit erhöhtem Sterberisiko oder einem Rezidiv kämen dafür in Frage.

Für die Studie sequenzierte man die RNA von 560 ALL Patienten, um genetische Veränderungen und insbesondere chromosomale Rearrangements, die das Tumorwachstum unterhalten, zu identifizieren. Die Ergebnisse wurden durch RNA Sequenzierungen von 1.164 Fällen verifiziert.

Zwei Fälle wurden darüber hinaus einer kompletten Genomsequenzierung (WGS) unterzogen. Die WGS untersucht die gesamte Sequenz der DNA, welche in ihrer Gesamtheit alle nötigen Informationen für das Leben kodiert. Die RNA-Sequenzierung verschafft einen Überblick darüber, welche Gene des Genoms wie stark exprimiert werden. Diese Methode der next-generation-Sequenzierung eignet sich besonders zur Identifizierung neuartiger Genumgestaltungen. Davon eingeschlossen sind auch Fusionsgene, die entstehen, wenn Stücke von Genen gewissermaßen abbrechen und mit anderen Chromosomenfragmenten fusionieren.

Die Leukämie-Proben, die im Rahmen der Studie verwendet wurden, stammten von Patienten aus den USA, Kanada und Europa. Die Durchführung erfolgte in Zusammenarbeit mit der Therapeutically Applicable Research to Generate Effective Treatments (TARGET) Initiative des National Cancer Institutes. TARGET führt genomische Analysen von Proben der Children’s Oncology Group (COG) durch, um potentielle therapeutische Ziele zu identifizieren. Dadurch fördern sie aktiv die Entwicklung effektiver Behandlungsmethoden für Krebs im Kindesalter.

“In den vergangenen zehn Jahren haben wie sehr viel über die genetischen Veränderungen, die zur Entstehung einer ALL beitragen, gelernt”, so Studien-Co-Autor Stephen Hunger, M.D., Direktor des TARGET/COG ALL Projekts. “Wie diese Studie jedoch zeigt, finden wir auch weiterhin neue Subtypen von ALL, welche durch spezifische genetische Veränderungen in den Leukämiezellen gekennzeichnet sind. Dass Wissen um diese Variationen bietet die Möglichkeit neue Zielstrukturen für zielgerichtete Therapien zu identifizieren.”

Neben den Patienten mit dem MEF2D-Rearrangement-Subtypen fanden die Forscher auch 20 Patienten mit chromosomalen Rearrangements, die das ZNF384-Gen sowie eines von sechs verschiedenen Partner-Genen betrafen. Sowohl das ZNF384- als auf das MEF2D-Rearrangement hatte ein spezifisches Genexpressionsmuster zu Folge, was darauf hindeutet, dass die Genfusionen eine Schlüsselrolle bei Entstehung der einzelnen ALL Typen einnehmen.

Forscher zeigten auch, dass ein Fusionsprotein, welches aus dem MEF2D-Rearragement hervorging, im Vergleich zum normalen MEF2D ein nachhaltiges Wachstum von Mauszellen verursacht. Ein Umstand der darauf hindeutet, dass die MEF2D Fusion einen wichtigen Schritt bei der Transformation von normaler zu leukämischer Zelle darstellt.

Laborarbeiten und klinische Befunde identifizierten darüber hinaus weitere Merkmale der Variante. Eine ALL im Allgemeinen tritt am häufigsten bei Kindern im Alter zwischen 3 und 5 Jahren auf. Der durchschnittliche Patient mit MEF2D-Rearrangement-ALL war in dieser Studie hingegen 14 Jahre alt. Die 5-Jahres-Überlebensrate für diese Patienten lag bei 71,6 Prozent. Das ist eine bessere Prognose als bei einigen anderen Hochrisiko-ALL Subtypen aber bei weitem nicht die Beste.

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