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Zusammenfassung NAPOLI 1

<strong>Methode</strong><br><br>Die Wirksamkeit von ONIVYDE (nal-IRI) wurde in der randomisierten, offenen, globalen und multizentrischen Phase-III-Studie NAPOLI-1 untersucht.<sup>1</sup>

<h3>Methode</h3><br><br>Die Wirksamkeit von ONIVYDE (nal-IRI) wurde in der randomisierten, offenen, globalen und multizentrischen Phase-III-Studie NAPOLI-1 untersucht.<sup>1</sup> Im ersten Schritt wurden Patienten in zwei Studienarme randomisiert – entweder in den Arm mit nal-IRI-Monotherapie, oder in den Arm 5-Fluorouracil + Leucovorin (5-FU/LV). Die Studie wurde um einen weiteren Arm, nal-IRI + 5-FU/LV, erweitert, als Sicherheitsdaten zur Kombination verfügbar wurden. Nur die Patienten im 5-FU/LV-Arm wurden daraufhin als Kontrollgruppe für den Kombinationsarm verwendet.<sup>1</sup>


Abb. 1: Design der Zulassungsstudie NAPOLI-11

Primärer Endpunkt der NAPOLI-1-Studie war das Gesamtüberleben (OS). Als sekundäre Endpunkte wurden unter anderem das progressionsfreie Überleben (PFS), die Gesamtansprechrate (ORR), die CA19-9-Ansprechrate, die Sicherheit, die Lebensqualität und weitere Parameter untersucht.1 Eingeschlossen wurden Patienten ≥ 18 Jahre mit einem metastasierten Adenokarzinom des Pankreas, die einen Progress unter einer Gemcitabin-basierten Therapie hatten, die in einem neoadjuvanten, adjuvanten (nur wenn Fernmetastasen innerhalb von 6 Monaten auftraten), lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Setting verabreicht worden war. Weitere wichtige Einschlusskriterien umfassten einen Karnofsky-Performancestatus von ≥ 70 und eine ausreichende hämatologische, hepatische und renale Funktion. In die NAPOLI-1-Studie wurden auch Patienten eingeschlossen, die zuvor Irinotecan oder Fluorouracil oder eine Kombination aus beidem erhalten hatten.1


Abb. 2: Patientencharakteristika in der NAPOLI-1-Studie1

Wirksamkeit

Gesamtüberleben (OS)

Die Kombination aus nal-IRI und 5-FU/LV war der Kombination 5-FU/LV überlegen. Dies zeigte sich im Gesamtüberleben. ONIVYDE + 5-FU/LV verlängerte das mediane OS signifikant auf 6,1 Monate gegenüber 4,2 Monate unter 5-FU/LV (HR 0,67; 95 %-KI 0,49–0,92; p = 0,012). Dies entspricht einer Verbesserung des medianen OS um 45 %.2


Abb. 3: Signifikanter Überlebensvorteil mit ONIVYDE + 5-FU/LV gegenüber 5 FU/LV1

Der Überlebensvorteil mit ONIVYDE + 5-FU/LV war in der ITT- und der PP-Population konsistent. In der PP-Population, also bei den Patienten, die gemäß des Prüfplans behandelt wurden, zeigte sich unter ONIVYDE + 5-FU/LV (n = 66) sogar ein Gesamtüberleben von 8,9 Monaten gegenüber 5,1 Monaten in der 5-FU/LV-Gruppe (n = 71).3


Tab. 1: Konsistenter Überlebensvorteil in der ITT- und PP-Population3

Auch in den meisten untersuchten Subgruppen zeigte sich mit ONIVYDE ein konsistenter Überlebensvorteil. Ausnahmen wurden nur in den Kategorien „andere Ethnie“ (andere als kaukasische oder ostasiatische, Daten nicht gezeigt), bei Vortherapie mit Irinotecan und bei Vorbehandlung mit Whipple-Operation beobachtet.1


Abb. 4: Konsistenter Überlebensvorteil durch ONIVYDE in den meisten Subgruppen1


Abb. 4 (Fortsetzung): Konsistenter Überlebensvorteil durch ONIVYDE in den meisten Subgruppen1

In einer Subgruppenanalyse zur Gemcitabin-Vorbehandlung die auf dem ASCO-GI 2017 vorgestellt wurde, lag das OS bei vorheriger Gemcitabin-Kombinationstherapie mit ONIVYDE + 5-FU/LV in Übereinstimmung mit der Gesamtpopulation bei 6,1 Monaten gegenüber 4,2 Monaten unter 5-FU/LV (HR 0,70; 95 %-KI 0,48–1,02).4


Abb. 5: Gesamtüberleben nach Gemcitabin-Kombinationstherapie4

Auch Patienten mit vorheriger Gemcitabin-Monotherapie konnten von ONIVYDE + 5-FU/LV profitieren. In dieser Subgruppe verlängerte sich das Gesamtüberleben auf 7,1 Monate gegenüber 4,3 Monaten unter 5-FU/LV (HR 0,81; 95 %-KI 0,54–1,22).4


Abb. 6: Gesamtüberleben nach Gemcitabin-Monotherapie4

Das Langzeitüberleben wurde durch ONIVYDE + 5-FU/LV ebenfalls begünstigt. Insgesamt überlebte in der NAPOLI-1-Studie ein Viertel der Patienten (25 %) unter ONIVYDE + 5-FU/mindestens 1 Jahr, während der Anteil der Patienten mit einem Überleben von ≥ 1 Jahr in der 5-FU/LV-Gruppe bei nur
14 % lag.5


Abb. 7: Ein Viertel der Patietnen mit ONIVYDE überlebte mindestens 1 Jahr5

Progressionsfreies Überleben (PFS)

Mit ONIVYDE + 5-FU/LV konnte das mediane PFS auf 3,1 Monate signifikant verlängert werden gegenüber 1,5 Monaten mit 5-FU/LV (HR 0,56; 95 %-KI 0,41-0,75; p = 0,001). Somit konnte ONIVYDE + 5-FU/LV das PFS gegenüber dem Vergleichsarm mit 5-FU/LV verdoppeln.1,2


Abb. 8: ONIVYDE + 5-FU/LV verdoppelt das mediane PFS gegenüber einer 5-FU/LV-Monotherapie1

Ansprechraten

In der NAPOLI-1-Studie wurden unter anderem die Gesamtansprechrate (ORR) und die Ansprechrate des Tumormarkers CA 19-9 untersucht. Insgesamt sprachen von den mit ONIVYDE + 5-FU/LV behandelten Patienten 16,2 % auf die Therapie vollständig oder partiell an, während nur 0,8 % der mit 5-FU/LV behandelten Patienten ein Ansprechen zeigte (95 %-KI 8,5–22,3; p < 0,0001).1 Ein CA19-9-Ansprechen erreichten im ONIVYDE + 5-FU/LV-Arm 28,9 % der Patienten und 8,6 % der Patienten im 5-FU/LV-Arm (p = 0,0006).1 Die auswertbare Population waren die Patienten, die behandelt wurden und ein CA19-9-Baseline-Level von > 30 U/ml aufwiesen. Ein Tumormarker-Ansprechen war definiert als das Erreichen einer Reduktion von ≥ 50 % gegenüber dem Baseline-Wert zu mindestens einem Zeitpunkt während der Behandlung.


Abb. 9: ONIVYDE + 5-FU/LV zeigt gegenüber dem 5-FU/LV-Kontrollarm ein signifikant verbessertes Ansprechen1

Nebenwirkungen

ONIVYDE + 5-FU/LV weist ein vertretbares Sicherheitsprofil auf. Die häufigsten behandlungsassoziierten unerwünschten Ereignisse (≥ 20 %) aller Grade waren Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, Appetitmangel, Neutropenie, Ermüdung, Asthenie, Anämie, Stomatitis und Fieber. Die häufigsten (≥ 2 %) schweren Nebenwirkungen bei der Behandlung mit ONIVYDE + 5-FU/LV waren Diarrhoe, Erbrechen, febrile Neutropenie, Übelkeit, Fieber, Sepsis, Dehydratation, septischer Schock, Pneumonie, akutes Nierenversagen und Thrombozytopenie. Insgesamt brachen 11 % der Patienten die Behandlung mit ONIVYDE + 5-FU/LV aufgrund unerwünschter Ereignisse ab, gegenüber 7 % unter 5-FU/LV.1,2 Die Behandlung mit ONIVYDE war nicht mit Neuropathien assoziiert.1,2


Tab. 3: Häufigste Nebenwirkungen in der NAPOLI-1-Studie1

Eine Myelosuppression (Neutropenie/Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie) konnte in der NAPOLI-1-Studie im ONIVYDE + 5-FU/LV-Studienarm häufiger als im 5-FU/LV-Kontrollarm beobachtet werden. Neutropenien vom Grad 3 oder höher traten bei 27,4 % der Patienten im ONIVYDE + 5-FU/LV-Studienarm auf gegenüber 1,5 % der Patienten unter 5-FU/LV.1 Neutropenisches Fieber trat bei 4 Patienten (3,4 %) unter ONIVYDE + 5-FU/LV auf und bei einem Patienten (0,7 %) unter 5-FU/LV.2 Unter einer Thrombozytopenie vom Grad 3 oder höher litten im ONIVYDE + 5-FU/LV-Studienarm 2,6 % der Patienten, während im 5-FU/LV-Studienarm kein Patient betroffen war.2 Eine Anämie ≥ Grad 3 konnte unter ONIVYDE + 5-FU/LV bei 10,3 % der Patienten beobachtet werden gegenüber 6,7 % der Patienten im 5-FU/LV-Studienarm.2

Akute Infusionsreaktionen wurden bei 8 von 117 Patienten (6,8 %) im ONIVYDE + 5-FU/LV-Studienarm und 8 von 134 Patienten (6,0 %) im 5-FU/LV-Studienarm beobachtet.2

Lebensqualität

Die gesundheitsbezogene Lebensqualität (QoL) wurde anhand des EORTC QLQ-C30 (European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire C30) in Bezug auf den allgemeinen Gesundheitszustand, funktionale Subskalen und Symptomskalen bestimmt.

Die Patientenpopulation umfasste alle Patienten der ITT-Population mit QoL-Daten bei Baseline und mindestens einem weiteren Datensatz (1 Patienten im ONIVYDE + 5-FU/LV-Studienarm und 57 Patienten im 5-FU/LV-Studienarm). Die QoL-Daten wurden bei Baseline und danach alle 6 Wochen erfasst, sowie zum Zeitpunkt des 30-Tage-Post-Follow-Up-Termins. Auf die Rohdaten der Scores wurde eine lineare Transformation angewendet, so dass die einzelnen Scores auf jeder Skala im Bereich von 0–100 lagen. Die Patienten wurden in Bezug auf die einzelnen Skalen in die Kategorien „Verbessert“ (Score ≥ 10 % vs. Baseline für ≥ 6 Wochen), „Verschlechtert“ (Kriterien für „Verbessert“ nichtzutreffend und Patient verstorben oder Score um mindestens 10 % verschlechtert) und „Stabil“ (Kriterien für „Verbessert“ und „Verschlechtert“ treffen beide nicht zu) eingeteilt. Zwischen den Gruppen ONIVYDE + 5-FU/LV und 5-FU/LV zeigte sich kein signifikanter Unterschied beim allgemeinen Gesundheitszustand und bei den funktionalen Subskalen, obwohl mit ONIVYDE noch ein weiteres Chemotherapeutikum zusätzlich gegeben wurde.1,3 Auch über die Zeit gesehen (Baseline bis 12 Wochen) war die mediane Veränderung zwischen den Studienarmen vergleichbar.3 Die Baseline-Scores lagen im Bereich von 58–83. Bei der physischen Funktionalität kam es von Baseline bis Woche 6 in beiden Armen zu einer „leichten“ Verringerung des Scores von 6,7 Punkten.6,7


Abb. 10: Anhand des EORTC-QLQ-C30 bestimmte Skalen zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität6,8


Abb. 11: Allgemeiner Gesundheitszustand und funktionale Subskalen anhand des EORTC-QLQ-C30 gezeigt als Veränderung nach Kategorie (A) und Veränderung über die Zeit (B)

Die Symptomskalen waren zwischen ONIVYDE + 5-FU/LV und 5-FU/LV vergleichbar, die Baseline-Scores lagen im Bereich von 0–33.11 Die Veränderung des Fatigue-Scores in der ONIVYDE + 5-FU/LV-Gruppe in Woche 6 lag bei etwa 11 Punkten und korrespondierte mit einem moderaten Anstieg.3,5


Abb. 12: Symptomskalen anhand des EORTC-QLQ-C30 gezeigt als Veränderung nach Kategorie (A) und nach Veränderung über die Zeit (B)1,6

Weitere Informationen zur NAPOLI-1-Studie finden Sie hier. In einem Symposium auf dem DGHO 2017 stellte Prof. Geißler in seinem Vortrag unter anderem die neuen Therapieoptionen zum metastasierten Pankreaskarzinom vor.


Quellen

  1. Wang-Gilliam A et al. Lancet 2016; 387:545-557.
  2. Fachinformation ONIVYDE, Stand Dezember 2017.
  3. Chen LT et al. J Clin Oncol 2015;33(S3):Abstract #234.
  4. Chen L et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl. 4S):Abstract #303.
  5. Wang-Gilliam A et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl. 4S):Abstract #293.
  6. Hubner R et al. ESMO 2016;Abstract #O-004.
  7. Osoboa D et al. J Clin Oncol 1998;16:139-144.
  8. Aaronson NK et al. J Nat Cancer Inst 993;85:365-376.