Phäno- und Endotypen beim Asthma: jeder Patienten-Subgruppe ihr Antikörper?

Die Unterteilung in verchiedene Phäno- und Endotypen beim Asthma wird zunehmend komplexer, hat aber klinische Relevanz für die Orientierung beim Einsatz bestehender und neuer Therapieoptionen.

Die Unterteilung in verchiedene Phäno- und Endotypen beim Asthma wird zunehmend komplexer, hat aber klinische Relevanz für die Orientierung beim Einsatz bestehender und neuer Therapieoptionen.  

Dem internationalen Vorbild der Global Initiative for Asthma (GINA) folgend, gehören Biologika auch in der aktuellen deutschen S2k-Leitlinie1 von DGP und Atemwegsliga zur Asthma-Stufentherapie (Schema für Erwachsene auf S. 35 und für Kinder auf S. 36 des Leitlinien-PDFs, Folien 17/18 in der Leitlinien-PPT).

IDEAL-Studie bestätigt Subgruppen-Konzept in der realen Welt

In der IDEAL-Studie2 ergab die Querschnittbeobachtung bei einer "Real-World"-Kohorte mit 670 Patienten mit schwerem Asthma aus sechs Ländern eine gewisse Überschneidung in den Einsatzmöglichkeiten verschiedener Antikörper. Mepolizumab und Omalizumab kamen dabei öfter in Frage als Reslizumab. Die bei der strategischen Wirkstoffauswahl (Anti-IL-5 oder Anti-IgE) häufig klar abzugrenzenden Patienten-Subgruppen unterstreichen allerdings die Bedeutung des Konzepts unterschiedlicher asthmatischer Phäno- und Endotypen.

Zu den im letzten Beitrag aufgezählten Antikörpern, die bereits für den Einsatz in Klinik und Praxis zugelassen sind, wird sich bald ein weiterer gesellen: Dupilumab (Dupixent®) hat kürzlich vom Ausschuss für Humanarzneimittel der EMA eine positive Empfehlung dafür erhalten.

Dupilumab: Zulassung für schweres Asthma steht an

Dupilumab soll demnach als zusätzliche Erhaltungstherapie bei Patienten ab 12 Jahren mit schwerem Asthma eingesetzt werden dürfen, bei denen eine Typ-2-Entzündung anhand einer erhöhten Eosinophilenzahl im Blut und/oder erhöhtes FeNO nachgewiesen wurde und mit hoch dosierten ICS plus einem weiteren Asthma-Medikament keine ausreichende Asthma-Kontrolle erreicht werden kann. Dupilumab wird in der Erhaltungsphase alle zwei Wochen subkutan injiziert.

Der monoklonale Antikörper bindet an die Alpha-Untereinheit des IL-4- und des IL-13-Rezeptors und wirkt damit als selektiver Inhibitor dieser beiden Zytokine. Deren vermehrte Ausschüttung ist charakteristisch für die Neurodermitis. In dieser Indikation wurde Dupilumab bereits 2017 zugelassen. Bei uns bisher nur für Erwachsene, in den USA schon ab 12 Jahren, wobei auch der Einsatz im pädiatrischen Bereich vom Hersteller angestrebt wird. Zudem sind die Hoffnungen wohl groß, den Antikörper zu einem Blockbuster mit Zulassungen in weiteren Indikationen zu entwickeln. Außer Asthma kommen da etwa die schwer kontrollierbare chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen, die eosino­phile Ösophagitis sowie Lebensmittel- und Pollenallergien in Betracht. Auch für COPD ist laut Pharmazeutischer Zeitung eine Studie in Planung.

„Eosinophil“ versus „nicht-eosinophil“, „Type-2-High“ versus „Type-2-Low“

Dass das "Asthma bronchiale" keine einheitliche Krankheitsentität darstellt, ist ja schon lange klar. Was Asthma ("eine heterogene, multifaktorielle, meist chronisch-entzündliche  Erkrankung der  Atemwege"1) überhaupt wirklich ist und wie es (jeweils) genau entsteht, dagegen immer noch nicht. Die Unterteilung in verschiedene Phäno- und Endotypen wird immer komplexer. Dazu tragen ganz maßgeblich die Erkenntnisse im Rahmen der Biologika-Entwicklung bei, die für einzelne Patienten-Subgruppen einen relevanten therapeutischen Fortschritt darstellt.

Bisher gilt das für Asthma-Phänotypen mit hoher TH2-Zellaktivität, wozu das allergische und das eosinophile Asthma zählen, zusammengefasst unter dem Überbegriff "Type-2-High"-Asthma. Bestimmte Zytokine wie IL-5  und  IL-13 können nicht nur von Allergen-spezifischen  T-Helfer-Zellen, sondern auch von Allergen-unspezifischen "innate lymphoid cells" (ILC2) freigesetzt werden. Beim nicht-eosinophilen Asthma werden neutrophile und pauci-granulozytäre (ohne Nachweis einer Granulozyten-Vermehrung) Subtypen unterschieden. 1

Noch viele offene Fragen

Was erhöhte Eosinophilen-Zahlen im Sputum betrifft, weisen Untersuchungen darauf hin, "dass bis zu 50%  aller  Patienten mit  mildem bis moderatem  Asthma ein nicht-eosinophiles Asthma haben, wenngleich die Phänotypen im Zeitverlauf nicht immer stabil sind". Ob die Mehrheit der Patienten eine "Blut-Eosinophilie" aufweist, hängt davon ab, ob man den Cutoff bei 150 oder 300 Eosinophilen/µl zieht. Die Grenzwert-Frage ist noch nicht abschließend geklärt. Umstritten ist auch, welcher klinische Biomarker (z. B. FeNO oder Periostin) ein Typ-2-assoziiertes Asthma am besten identifiziert, ob die "Type-2-Low"-Form überhaupt einem Asthma oder eher einer eigenständigen Atemwegserkrankung entspricht und  ob "eosinophil" mit "Type-2-High" und "nicht-eosinophil" mit "Type-2-Low" gleichzusetzen ist. 1

Fragen über Fragen. Jedenfalls haben Patienten mit Typ2-assoziiertem Asthma gute Chancen, ihre Erkrankung mit Steroiden und den neueren Biologika kontrollieren zu können. Beim TH2-niedrig-Phänotyp sieht es dagegen noch schwierig aus. Die Betonung liegt auf "noch", denn mit Tezepelumab befindet sich ein monoklonaler Antikörper in weit fortgeschrittener Entwicklung, der weit oben in der Entzündungskaskade ansetzt.

Neuer Antikörper für nicht Typ-2-assoziiertes Asthma in Sicht

Tezepelumab neutralisiert das Zytokin TRSPP (thymic stromal lymphopoietin), das in den Epithelien von Haut und Schleimhäuten gebildet wird und vermutlich antigenpräsentierende Zellen alarmiert. In einer Phase-2-Studie konnte es die Asthma-Exazerbationsrate unabhängig von der initialen Eosinophilen-Zahl deutlich senken. Nach der einjährigen Add-on-Behandlung mit Tezepelumab in drei verschiedenen Dosierungen (70mg bzw. 210mg alle 4 Wochen, 280mg alle 2 Wochen) lag die annualisierte Exazerbationsrate bei 0,27 bzw. 0,20 bzw. 0,23 im Vergleich zu 0,72 unter Plazebo (Reduktion um 61%, 71%, 66%).

Insgesamt erwies sich die Antikörper-Therapie in allen Untergruppen nicht nur als effektiv, sondern – abgesehen von drei schweren Zwischenfällen – auch als nebenwirkungsarm. Es gab nur wenige Therapieabbrüche. Das ist mit Blick auf den Patientenanteil mit refraktärer Erkrankung erstmal eine gute Nachricht. Angesichts der breiten Wirkung auf die Entzündungsreaktion dürfte allerdings langfristig ein Anstieg von Infektionen nicht überraschen. Ob entsprechende Sicherheitsbedenken gerechtfertigt sind, werden die zur Zulassung erforderlichen Phase 3-Studien zeigen.

Referenzen:
1. Deutsche Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin (DGP) et al. S2k-Leitlinie zur Diagnostik und Therapie von Patienten mit Asthma. 2017
2. Albers FC et al. Biologic treatment eligibility for real-world patients with severe asthma: The IDEAL study. J Asthma 2018;55(2):152-60. doi:10.1080/02770903.2017.1322611
3. Corren J et al. Tezepelumab in Adults with Uncontrolled Asthma. N Engl J Med 2017;377(10):936-946. doi:10.1056/NEJMoa1704064

Abkürzungen:
DGP = Deutsche Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin e.V.
EMA = Europäische Arzneimittel-Agentur (European Medicines Agency)
FeNO = fraktioniertes exhaliertes Stickstoffmonoxid
IL = Interleukin

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