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Bemerkenswert: der nierenprotektive Effekt der SGLT2-Inhibition bei Diabetikern

Liebe Kolleginnen und Kollegen,wir möchten das neue Jahr, in das Sie hoffentlich gut gestartet sind, in diesem Blog mit einem publikatorischen Schmankerl aus der Vorweihnachtszeit beginnen.

Liebe Kolleginnen und Kollegen,

wir möchten das neue Jahr, in das Sie hoffentlich gut gestartet sind, in diesem Blog mit einem publikatorischen Schmankerl aus der Vorweihnachtszeit beginnen. Es handelt sich um einen kurzen, aber lesenswerten Beitrag1 von drei Münchner Autoren, der genau einen Monat vor Heilig Abend im hoch renommierten New England Journal of Medicine erschien.

„Basic implications of clinical observations“

Neben dem Inhalt ist auch die Form bzw. die Rubrik bemerkenswert, die das amerikanische Fachmagazin für solche gelegentlich hereinflatternden Beiträge erdacht hat: „Basic implications of clinical observations“. Damit haben die Editoren die Bezeichnung der eigentlichen Rubrik („Clinical implications of basic research“) einfach mal umgedreht. Natürlich vollkommen zurecht, denn der Weg in der medizinischen Forschung führt ja nicht nur vom Labortisch ans Krankenbett, sondern auch in umgekehrter Richtung (und dann wieder zurück).

„Wie und warum schützt ein SGLT2-Inhibitor die Nieren?“

Die klinische Beobachtung, um die es geht, ist der nierenprotektive Effekt des SGLT2-Inhibitors Empagliflozin, den kürzlich eine Sekundäranalyse2 der EMPA-REG-OUTCOME-Studie3 (siehe auch Empagliflozin: Was ist für die Praxis wichtig?) gezeigt hat. „Wie und warum schützt ein SGLT2-Inhibitor die Nieren?“, fragten sich die Wissenschaftler.

Mitverfasser ist der mittlerweile 90-jährige Physiologe Prof. Klaus Thurau, der vor einem halben Jahrhundert das tubuloglomeruläre Feedback (TGF) entdeckte. Dieser nierenphysiologische Mechanismus ist jedem, der Medizin studiert hat, schon mal begegnet. Für die diabetologische Praxis hat das TGF nun an therapeutischer Relevanz hinzugewonnen. Denn der Mechanismus, der durch die hyperglykämische Situation bei Diabetikern behindert wird, kann durch eine SGLT2-Inhibition reaktiviert werden.

Dreh- und Angelpunkt: der tubuloglomeruläre Feedback-Mechanismus

Und das lässt sich anhand des Geschehens in den Nierenkörperchen folgendermaßen erklären: In der Wand des geraden aufsteigenden Teils des distalen Tubulus befindet sich ein verdichteter Zellverband, der als Macula densa bezeichnet wird und zum juxtaglomerulären Apparat gehört. Dort wird die intraluminale Flussrate gemessen und mithilfe von Natrium-Kalium-Chlorid-Cotransportern (NKCC2) die Konzentration an Natrium- und Chloridionen im vorbeifließenden Harn.

Nimmt diese Konzentration zu, sorgt die Macula densa für eine Ausschüttung von Adenosin und für eine Stimulation des Renin-Angiotensin-Systems (RAS). Es kommt zur Vasokonstriktion der afferenten Arteriole und zur Drosselung der glomerulären Filtrationsrate im betreffenden Nephron. Das ist das tubuloglomeruläre Feedback-Prinzip. Bei einer Abnahme der Natriumchlorid-Konzentration verläuft der Mechanismus umgekehrt.

Der seit Jahrzehnten etablierte nephroprotektive Einsatz von RAS-Blockern wie ACE-Hemmern und AT1-Antagonisten fußt auf ihrem vasodilatatorischen Effekt, der sich an der efferenten Arteriole stärker auswirkt als am afferenten Gefäß. Dadurch sinken die glomeruläre Nachlast und der Filtrationsdruck, vor allem bei bestehender Hyperfiltration und Hypertension im Glomerulus. Eine rigorose RAS-Blockade kann bei nicht-diabetischen Nierenerkrankungen sogar eine Regression bewirken, nicht aber bei diabetischer Nephropathie. Was ist hier anders?

… den die Hyperglykämie aushebelt

Die Antwort der Physiologen: Der Diabetes behindert durch die Hyperglykämie dauerhaft den direkten vasoaktiven Effekt des TGFs. Denn im proximalen Tubulus – und nur dort – sitzt die als SGLT2 bekannte Variante von Natrium/Glukose-Cotransportern (sodium-glucose cotransporter 2). Sie sorgt für eine Rückresorption von Glucose-Molekülen und Natriumionen im Verhältnis 1:1. Erfolgt nun unter hyperglykämischen Bedingungen eine massive Glucose-Filtration, führt die SGLT2-vermittelte Rückresorption zu einer drastischen Abnahme der Natriumionen-Konzentration an der Macula densa und das tubuloglomeruläre Feedback bleibt aus.

RAS- und SGLT2-Blockade wirken synergistisch nephroprotektiv

Durch die direkte Dilatation der afferenten und die indirekte Konstriktion der efferenten Arteriole erhöhen sich die GRF und der Filtrationsdruck. Die nephropathischen Folgen für Diabetiker: Albuminurie, Podozytenverlust und Glomerulosklerose. Mit den Podozyten gehen auch die Nephronen beschleunigt verloren. RAS-Blocker können die glomeruläre Nachlast reduzieren, aber nicht das Problem der Dilatation am zuführenden Gefäß beheben. Das gelingt nur mit einer SGLT2-Inhibition, die das TGF wieder in Gang setzt.

„Tatsächlich verhält es sich bei versagenden Nieren wie bei versagenden Herzen: Sie sind haltbarer, wenn sie gegen funktionelle Überlastung geschützt werden“ schreiben die Autoren.

Gesteigerte Glukosurie als Wirkprinzip

Diverse weitere Wirkmechanismen der SGLT2-Hemmung sind für die klinischen Beobachtungen bei Diabetikern verantwortlich. Die Blockade der renalen Glukoneogenese etwa resultiert in einem moderaten antidiabetischen Effekt. Eine wesentliche Rolle spielt die induzierte osmotische Diurese, die Körpergewicht, Blutdruck, Herzinsuffizienz und das kardiovaskuläre Risiko günstig beeinflusst.

Die Einnahme von SGLT2-Inhibitoren bewirkt eine zusätzliche tägliche Ausscheidung von etwa 70 g Glucose und 375 ml Harn sowie einen Kalorienverlust von ca. 280 kcal/Tag. Der pharmakologische Ansatz besteht hier in einer Augmentation eines prominenten klinischen Symptoms, das den unzureichend eingestellten Diabetes mellitus kennzeichnet – der Glukosurie. Auch das ist bemerkenswert.

  Referenzen:

  1. Anders H-J et al. Nephron Protection in Diabetic Kidney Disease. N Engl J Med 2016;375:2096-8.
  2. Wanner C et al. Empagliflozin and Progression of Kidney Disease in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2016;375:323-34.
  3. Zinman B et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015;373:2117-28.