Kosteneffizienz von Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICIs)

ICIs haben die Onkologie revolutioniert, doch die steigenden Ausgaben für Krebstherapien stellen eine drohende globale Krise dar.

ICIs haben die Onkologie revolutioniert, doch die steigenden Ausgaben für Krebstherapien stellen eine drohende globale Krise dar.

Die jährlichen Ausgaben für Krebstherapien werden für das Jahr 2020 allein in den USA auf 173 Mrd. Dollar geschätzt.1 Kann der Spagat zwischen moderner Therapie und ökonomischer Tragfähigkeit im klinischen Alltag gelingen?

Statistisch signifikant versus klinisch bedeutsam

Dr. Vivek Verma, Pittsburgh, ist Autor eines Artikels zu diesem Thema in Nature2. Er führt aus, dass wir uns zunächst vergegenwärtigen müssen, dass die meisten Studien nicht auf Langzeit- oder Kosteneffizienz testen und, dass wir nicht den Fehler begehen dürfen, eine unter Studienbedingungen ermittelte statistische Signifikanz mit einem klinisch relevanten Nutzen durch eine Therapie gleichzusetzen.

Bspw. erbrachte Nivolumab in der 'CheckMate 141'-Studie3 an Patienten mit metastatischen Plattenepithelkarzinomen des Kopf-Hals-Bereiches eine statistisch signifikante Verbesserung des medianen Gesamtüberlebens (OS), doch der Unterschied zwischen den Gruppen betrug lediglich 2,4 Monate. Darüber hinaus war das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) unter Nivolumab kürzer. Wenig überraschend ist es daher, dass etliche Untersuchungen – trotz der statistisch bedeutsamen Verlängerung des OS – Nivolumab nicht als kosteneffektive Therapieoption für dieses Patientenkollektiv einstufen konnten.

Viele neue Therapien erfüllen gerade so das relativ genügsame Maß des "statistisch signifikanten Benefits". Zahlreiche Analysen kommen hier zu ähnlichen Ergebnissen, wie wir in diesem Beitrag diskutierten. Bspw. erschien im Journal of the American Medical Association eine Evaluation 71 fortlaufender Wirkstoffe, die zwischen 2002 und 2012 für Patienten mit soliden Tumoren zugelassen wurden. Für diese lag die mediane Verlängerung des Gesamtüberlebens (OS) bei 2,1 Monaten und die des progressionsfreien Überlebens (PFS) bei 2,3 Monaten.4

Warum Kosteneffektivitätsanalysen nur die halbe Wahrheit sind

Neue Immuntherapien, wie der PD-1-Antikörper Pembrolizumab, können inzwischen pro Behandlungsjahr und Patient (bei einer Dosis von 10mg/KG) über 1 Mio. Dollar kosten.5 
Dieser Beitrag fokussiert auf die Kostenentwicklung onkologischer Therapien und die möglichen Hintergründe dazu.

Wollen diejenigen, die letztlich die Therapien durchführen, zuvor Veröffentlichungen von Kosteneffektivitätsuntersuchungen konsultieren, sind einige "Caveats" zu beachten.
Zum Ersten gehen solche Studien von sehr unterschiedlichen Definitionen aus, ab wann eine Therapie als "kosteneffektiv" gilt (was viel mit Schwellen für gesellschaftliche Zahlungsbereitschaft zu tun hat). Zweitens und noch wichtiger: sie umfassen nicht alle tatsächlichen Kosten, sondern modellieren die zu erwartenden Kosten.
Zum Dritten sind solche Untersuchungen sehr stark von prospektiven Daten zu den Patienten-Outcomes abhängig. Da Langzeit-Nachbeobachtungen von Patienten aus randomisieren ICI‑Studien derzeit in vielen Fällen noch nicht vorliegen, verwenden Untersucher stattdessen oft Extrapolationen von Überlebensraten, um die Langzeit-Kosten zu schätzen. Dies bringt natürlich eine große potenzielle Fehlerquelle in die Berechnung.
Und, last but not least, lassen sich die Resultate solcher Analysen nicht unbedingt immer auf andere klinische Umstände außerhalb der spezifischen Studiengegebenheiten übertragen. Auch ein Bias kann enthalten sein, da viele dieser Studien von Angestellten oder Partnerunternehmen pharmazeutischer Konzerne mitverfasst werden.6

Was tun?

Auch wenn es uns vor schwierige ethische Fragen stellt, ist einer der entscheidendsten Faktoren für die Kosteneffizienz eine umsichtige Patientenselektion und -aufklärung, resümiert auch der Autor des eingangs genannten Nature-Beitrages. Nicht alle Patienten profitieren gleichermaßen von einer bestimmten Intervention, sodass es vom Standpunkt der Effektivität her nicht sinnvoll erscheint, jedem Patienten, dessen Krankheitscharakteristika den in den Studien definierten Kriterien entsprechen, indiskriminativ die jeweilige Therapie zu verabreichen.
Als einfaches Beispiel führt der Autor den möglicherweise geringeren Benefit von ICIs bei älteren Patienten oder Patienten mit schlechterem Leistungsstatus an, die nicht lange genug leben, um daraus einen Nutzen zu ziehen.
Ein anderer interessanter Punkt sind Biomarker zur Vorhersage der Effektivität. So stellen PD‑1-/PD‑L1-Inhibitoren einen Durchbruch in der Therapie einiger refraktärer Tumoren dar, doch die Gesamtansprechraten sind unzufriedenstellend, was den klinischen Einsatz limitiert.7 Marker wie der PD‑L1-Expressionsstatus und zukünftig hoffentlich noch etliche weitere können jedoch zu einer optimierten Patientenauswahl beitragen.

Referenzen:
1. Mariotto, A. B., Robin Yabroff, K., Shao, Y., Feuer, E. J. & Brown, M. L. Projections of the Cost of Cancer Care in the United States: 2010–2020. J Natl Cancer Inst 103, 117–128 (2011).
2. Verma, V. Economic sustainability of immune-checkpoint inhibitors: the looming threat. Nature Reviews Clinical Oncology 15, 721 (2018).
3. Ferris, R. L. et al. Nivolumab for Recurrent Squamous-Cell Carcinoma of the Head and Neck. New England Journal of Medicine 375, 1856–1867 (2016).
4. Fojo, T., Mailankody, S. & Lo, A. Unintended consequences of expensive cancer therapeutics—the pursuit of marginal indications and a me-too mentality that stifles innovation and creativity: the John Conley Lecture. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg 140, 1225–1236 (2014).
5. Prasad, V., De Jesús, K. & Mailankody, S. The high price of anticancer drugs: origins, implications, barriers, solutions. Nat Rev Clin Oncol 14, 381–390 (2017).
6. McCrea, C., Johal, S., Yang, S. & Doan, J. Cost-effectiveness of nivolumab in patients with advanced renal cell carcinoma treated in the United States. Exp Hematol Oncol 7, 4 (2018).
7. Yi, M. et al. Biomarkers for predicting efficacy of PD-1/PD-L1 inhibitors. Mol Cancer 17, (2018).

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