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Von Tumorinitiation über -progress und Behandlung: weit gefächerter Einfluss von Mikroben auf das kolorektale Karzinom

Immunmodulatorische und metabolische Aktivitäten unserer residenten Keimflora haben einen nicht zu unterschätzenden Einfluss auf die Balance zwischen Gesundheit und Krankheit und Störungen der Interaktionen zwischen Wirt und Mikroorganismen gehen mit zahlreichen Pathologien einher.

Was im menschlichen Körper ist zahlreicher als unsere Zellen? Mikroorganismen! Und diese beheimaten etwa 150 Mal mehr Gene als das menschliche Genom. Der Darm ist eines der mikrobiell am dichtesten besiedelten Ökosysteme des Planeten.1

Doch Dysbiosen und chronische, selbst subklinische, Entzündungen der Darmwand tragen zur Entwicklung chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen, des Reizdarm-Syndroms und kolorektakler Karzinome bei.2 Auch extra-intestinale, systemische Krankheiten, wie Atherosklerose, Übergewicht, Typ-II-Diabetes oder metabolisches Syndrom und mentale Störungen werden zunehmend mit Veränderungen der Darmflora in Zusammenhang gebracht.1

Mikrobielles Ungleichgewicht erzeugt im Darm eine proinflammatorische, sich selbst verstärkende belastende Umgebung

In den letzten Jahren häufen sich Hinweise aus präklinischen und klinischen Studien dafür, welchen Einfluss Dysbiosen auf die Carcinogenese nehmen. Mikroorgansimen wirken sich auf genetische und epigenetische Veränderungen in den Zellen der Darm-Schleimhaut aus, was in Dysplasien, klonaler Expansion und maligner Transformation münden kann.

Für Entstehung und Ausbreitung eines kolorektalen Karzinoms (KRK) scheinen aber nicht nur direkte bakterielle Prozesse eine Rolle zu spielen, sondern auch krebs-fördernde Metabolite (Butyrat, Cholsäure3), mikrobielle Toxine und entzündliche Signalwege.

Einige Studien zeigen mittels Gen-Sequenzierung eine geringe bakterielle Artenvielfalt sowie einen höheren Anteil bestimmter Tumor-fördernder Bakterien (Fusobakterien, Porphyromonas) beim KRK.1

Mikroorganismen unterstützen die Metastasierung

Ergebnisse einer eben erst erschienenen Arbeit beleuchten die mögliche Bedeutung von Bakterien für die Metastasierung.

Hier war die gleiche invasive Spezies von Fusobakterien in KRK-artigen Zellen von Primärtumoren und Lebermetastasen derselben Patienten nachweisbar, was vermuten lässt, dass sich das Bakterium mit primären KRK-Zellen ausbreitet.

Aber Fusobakterien nehmen nicht nur an der Translokation von KRK-Zellen zur Leber teil, sie fördern möglicherweise auch Tumor-Wachstum und -Implantation. Die Forscher transplantierten Mäusen KRK-Zellen von Patienten und stellten fest, dass nur die Xenografts anwuchsen, die Fusobakterium-positiv waren. Unter diesen positiven Tumorproben verhinderte Metronidazol (auf das Fusobakterien sensibel sind), aber nicht Erythromycin (auf das sie resistent sind), das Tumor-Wachstum der Xenografts in den Mäusen.4,5

Fusobakterien wurden insbesondere in Caecum- und C. ascendens-Carcinomen nachgewiesen und gingen mit schlechterem Gesamtüberleben einher, weswegen die Autoren ein Screening dafür vorschlagen.

Fusobakterien scheinen mehr Bedeutung für den Tumorprogress zu haben als für die Initiation und es ist unwahrscheinlich, dass Neoplasien nur mit einzelnen Erregern in Zusammenhang stehen – eher mit einer Vielzahl von Alterationen der Biozönose. So werden Fusobakterien von weiteren, primär KRK-assoziierten, Bakterien bei der Metastasierung begleitet (Bacteroides, Prevotella, Selenomonas).

Effekte von Mikroorganismen auf Krebstherapien und neue Ideen: Biofilm-Inhibitoren, "quorum sensing"-Inhibitoren und Probiotika

Ein weiteres hoch-aktuelles Forschungsthema sind die Wechselwirkungen von Mikroorganismen und Probiotika auf moderne Tumor-Therapien (siehe dazu unseren Blog-Beitrag "Darmflora und Antibiotika beeinflussen das Ansprechen auf Immuntherapien").

Ein targeting von Mikroorganismen könnte zukünftig zu einem mächtigen Werkzeug gegen KRK werden1, ebenso wie Ansätze, bei denen Bakterien (oder von ihnen abgeleitete Moleküle) gezielt mit bestimmten Wirkstoffen kombiniert werden, um maximale Effektivität bei geringerer Toxizität zu erreichen.

Neuere Aspekte sind das Quorum-Gespür (oder "quorum sensing": Regulation der Genexpression in Abhängigkeit von der Zell-Populationsdichte), Bildung bakterieller Biofilme und Invasion (Verlust der Barriere-Funktion) – allesamt Mechanismen, derer sich Erreger auch bei der Entstehung von Infektionen bedienen.

Für einige hartnäckige Infektionskrankheiten ist die Formation von Biofilmen ganz wesentlich, in denen Kolonien von Mikroorganismen in einer schleimartigen Matrix mit extrazellulärem Material schützend eingebettet sind. Biofilme, die in die Darm-Schleimhaut eindringen, stellen einen pathologischen Zustand dar und scheinen Dysplasie und maligne Transformation zu beschleunigen. Mehrere neuere Untersuchungen konnten Biofilme bei Patienten mit rechtsseitigem Colon-Ca nachweisen – sodass Biofilm-positive Patienten vielleicht die gleiche Aufmerksamkeit und Nachüberwachung verdienen wie Adenom-Patienten.1

Antibiotika zukünftiger Generationen könnten somit "quorum sensing"-Inhibitoren und Biofilm-Inhibitoren sein, die die toxischen Effekte bestimmter Erreger, Entzündung sowie mitogene und anti-apoptotische Signalwege reduzieren und damit die Therapie des KRK so revolutionieren könnten wie dereinst Antibiotika gegen Helicobacter pylori bei Magenkrebs.1

Probiotika haben sich in vielen Untersuchungen bereits als sicher und effektiv in Kombination mit klassichen KRK-Therapien gezeigt (kürzere Hospitalisationsdauer und niedrigere Infektionsraten).6 Auch Stuhl- und Bakterientransplantationen stellen für diverse intestinale Erkrankungen ein nebenwirkungsarmes, kostengünstiges Verfahren dar, um die Eubiose wiederherzustellen – Untersuchungen für das KRK stehen hier noch aus.1

Der Kreis schließt sich – Faktor Ernährung

Obwohl bestimmte Keimbahn-Mutationen als Krebsauslöser beschrieben sind, geschieht die Mehrheit neoplastischer Veränderungen durch Umwelteinflüsse, Lebensweise und Ernährung.7

Die gesamte Colon-Mukosa erneuert sich permanent innerhalb weniger Tage, da am Boden jeder Krypte Stammzellen sitzen, die sich rapide teilen und dabei genetische und epigenetische Veränderungen anhäufen. Ihre Proliferationsrate ist unter allen Organen und Säugetieren die höchste und stark abhängig von der Verfügbarkeit von Energie und Nährstoffen, was den Prozess sehr sensibel für Änderungen in der Ernährung werden lässt.1

Eine Vielzahl an Faktoren, wie Alterung, Übergewicht, westliche Diät (vor allem "processed foods"), Bewegungsmangel, Krankheiten und Antibiotika verändern die Darmflora in Richtung eines weniger artenreichen und proinflammatorischen Profils.1 So nimmt es nicht Wunder, dass die Inzidenz des KRK derzeit weltweit weiter steigt.

Referenzen:
1. Raskov, H., Burcharth, J. & Pommergaard, H.-C. Linking Gut Microbiota to Colorectal Cancer. J Cancer 8, 3378–3395 (2017).
2. Yang, Y. & Jobin, C. Novel insights into microbiome in colitis and colorectal cancer. Curr. Opin. Gastroenterol. 33, 422–427 (2017).
3. Zhang, Y. et al. Dietary Factors Modulate Colonic Tumorigenesis Through the Interaction of Gut Microbiota and Host Chloride Channels. Mol Nutr Food Res (2018). doi:10.1002/mnfr.201700554.
4. Bullman, S. et al. Analysis ofFusobacteriumpersistence and antibiotic response in colorectal cancer. Science 358, 1443–1448 (2017).
5. Yang, Y. & Jobin, C. Colorectal cancer: Hand-in-hand — colorectal cancer metastasizes with microorganisms. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology (2018). doi:10.1038/nrgastro.2017.186.
6. Gao, R., Gao, Z., Huang, L. & Qin, H. Gut microbiota and colorectal cancer. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 36, 757–769 (2017).
7. Pope, J. L., Tomkovich, S., Yang, Y. & Jobin, C. Microbiota as a mediator of cancer progression and therapy. Transl Res 179, 139–154 (2017).