Neue Perspektive in der Drittlinientherapie der CML

Prof. Dr. med. Tim H. Brümmendorf von der Uniklinik RWTH Aachen ging in seinem Vortrag beim DGHO-Kongress 2022 auf den aktuellen Stand bei der Therapie der chronischen myeloischen Leukämie ein, sprach über die Drittlinientherapie und ein neues Wirkprinzip.

Bed-to-benchside-and-back-Innovationen im Bereich der CML

Brümmendorf führte dem Auditorium die bed-to-benchside-and-back-Innovationen seit der Entdeckung der CML durch Rudolph Virchow im Jahr 1845 vor Augen. Insbesondere die Einführung der Tyrosinkinase-Inhibitoren hat die Prognose der CML deutlich verbessert. Brümmendorf zufolge stehen wir mit dem ersten zugelassenen TKI der STAMP-Klasse Asciminib erneut an einem entscheidenden Punkt in der Geschichte der CML-Therapie. Asciminib wurde für mit mind. 2 TKI vorbehandelten Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver CML in der chronischen Phase zugelassen.1

Der STAMP-Inhibitor Asciminib zielt auf die Myristattasche der ABL1 ab

Mit Asciminib wurde ein ganz neues Wirkformat eingeführt. Asciminib unterscheidet sich in seinem Wirkmechanismus von den anderen für die CML-Therapie zugelassenen Tyrosinkinase-Inhibitoren. Asciminib ist der erste zugelassene Tyrosinkinase-Inhibitor der STAMP-Klasse. Das Akronym STAMP steht hierbei für "specifically targeting the ABL myristoyl pocket". Dies bedeutet, dass er spezifisch auf die ABL-Myristattasche abzielt. Die bisher für die CML-Therapie zugelassenen TKI zielen allesamt auf die ATP-Bindetasche der BCR::ABL1 ab. Brümmendorf betonte den ganz exklusiven Stellenwert von Asciminib für BCR::ABL1 in seinem Vortrag.1

Verlust der Autoinhibition der ABL1 durch Mutation 

Das onkogene Fusionsgen BCR::ABL1 codiert für eine ständig aktive Kinase. Dies rührt daher, dass die ABL1-Kinase durch die Mutation die Möglichkeit zur Autoinhibition verloren hat. Durch die Mutation wurde das N-terminale Myristat durch BCR ersetzt. BCR passt nicht in die Myristattasche hinein und kann daher die Autoinihibition nicht einleiten. Asciminib imitiert diese physiologische Inhibition durch die spezifische Bindung an die Myristattasche.2

Welche Ziele lassen sich im Bereich der CML-Therapie definieren

Durch die Einführung der Tyrosinkinase-Inhibitoren hat sich die CML zu einer Erkrankung mit einer relativ normalen Lebenserwartung entwickelt. Vor 20 Jahren lag die mediane Überlebenszeit nach Diagnosestellung bei 4,5 Jahren. Aktuelle Ziele in der CML-Therapie sind neben der Verhinderung der Krankheitsprogression und dem Induzieren einer tiefen Remission der Erhalt der Lebensqualität. Patient*innenspezifische Endpunkte werden Brümmendorf zufolge immer mehr in Studien und klinische Planungen miteinbezogen. Die Therapieplanung und das Monitoring bei CML orientiert sich an den ELN-Leitlinien.1

Unmet Medical Need in der CML-Therapie

Bei einem Teil der Patientinnen und Patienten zeigt sich bereits mit der Erstlinientherapie ein ungenügendes Therapieansprechen. Hier kommt es zum Therapiewechsel auf ein Therapeutikum der Zweitlinientherapie. Neben ungenügendem Therapieansprechen kann eine TKI-Intoleranz ebenso ein Grund für einen Therapiewechsel sein. Mit jeder Therapielinie steigt jedoch das Risiko für Therapieversagen. Dies liegt auch daran, dass die Tyrosinkinase-Inhibitoren durch dieselbe Zielstruktur -die ATP-Bindetasche- von zu TKI-Resistenzen führenden Mutationen betroffen sein können. In der Drittlinientherapie liegt die Versagensrate bei einem TKI der 2. Generation bei rund 80%. Die Verträglichkeit spielt gleichermaßen eine wichtige Rolle für den Behandlungserfolg. 20-30% der Patient*innen brechen ihre TKI-Behandlung aufgrund des Nebenwirkungsprofils ab.1

Asciminib adressiert unmet medical need

Durch die Einführung des STAMP-Inhibitors Asciminib in die Drittlinientherapie der CML wird der unmet medical need des mit jeder Therapielinie zunehmenden Therapieversagens angegangen. Es bestehen unterschiedliche Resistenzmechanismen gegenüber den ATP-kompetitiven Tyrosinkinase-Inhibitoren und dem STAMP-Inhibitor Asciminib.1

Die Ergebnisse der Head-to-Head-Studie ASCEMBL überzeugen in den Punkten Wirksamkeit und Verträglichkeit

Brümmendorf stellte in seinem Vortrag die Ergebnisse der ASCEMBL-Studie vor. In die ASCEMBL-Studie wurden Patientinnen und Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie in der chronischen Phase, die gegen ≥ 2 Tyrosinkinase-Inhibitoren resistent sind bzw. diese nicht vertragen eingeschlossen. Für diese Patientengruppe bestand bisher ein hohes Risiko für schlechte Behandlungsergebnisse. Bei der ASCEMBL handelt es sich um eine offene Phase-3-Studie, die die beiden CML-Therapeutika Asciminib und Bosutinib verglichen hat. Die Patienten erhielten randomisiert (2:1) Asciminib 40 mg zweimal täglich bzw. Bosutinib 500 mg einmal täglich. Der primäre Endpunkt der ASCEMBL-Studie war die major molecular response (MMR) Rate nach 24 Wochen gewesen. Die MMR-Rate in Woche 24 betrug 25,5 % mit Asciminib und 13,2 % mit Bosutinib. Der Unterschied in der MMR-Rate zwischen den Behandlungsarmen betrug nach Anpassung für MCyR bei Studienbeginn 12,2 %. Ein weiterer entscheidender Pluspunkt für Asciminib war neben der überlegenen Wirksamkeit dessen Nebenwirkungsprofil gewesen. Unter Asciminib traten -verglichen mit Bosutinib- weniger unerwünschte Ereignisse des Grades ≥ 3 auf. Auch kam es seltener zum Therapieabbruch aufgrund von Unverträglichkeit unter Asciminib.1,3

Fazit für die Praxis

Mehr vom DGHO-Kongress 2022: 

Referenzen:
  1. Brümmendorf, Tim H., Prof. Dr. med., DGHO 2022, Alte Ziele neu gedacht: CML-Therapie nach 2 TKI, Aachen, 15:05-15:25 Uhr, 09.10.2022.
  2. Hochhaus A. et al. (2020). European LeukemiaNet 2020 recommendations for treating chronic myeloid leukemia. Leukemia 34, 966–984 (2020). 
  3. Réa D. et al. (2021). A phase 3, open-label, randomized study of asciminib, a STAMP inhibitor, vs bosutinib in CML after 2 or more prior TKIs. Blood. 2021 Nov 25;138(21):2031-2041.