SGLT2-Hemmer: Ist das Amputations- und Ketoazidoserisiko ein Problem?

Laut einer aktuellen skandinavischen Kohortenstudie treten unter SGLT2-Hemmerm etwas mehr Amputationen und Ketoazidosen auf als unter GLP1-Rezeptoragonisten. Insgesamt erscheint die Gefahr schwerer unerwünschter Ereignisse aber überschaubar.

Halten die Gliflozine, auch bekannt als SGLT2-Hemmer, in der Praxis das, was sie in den klinischen Zulassungs- bzw. Sicherheitsstudien an antidiabetischer Wirkung und kardiovaskulären Schutzeffekten versprochen haben? Und ist ihr Einsatz trotz einiger diskutierter Risiken gerechtfertigt, auf die Daten aus klinischen Studien, Beobachtungsstudien und Fallberichten hindeuten?

Weiterhin Evidenzbedarf

So wie es nach bisheriger Datenlage aussieht, können beide Fragen unterm Strich wohl mit "ja" beantwortet werden. Über Nutzen und Risiken der Anwendung dieser neuen oralen Antidiabetika haben wir in mehreren Blog-Beiträgen berichtet (z.B. Daten aus dem Praxisalltag bestätigen Nutzen der SGLT-2-Hemmer und Erhöhen SGLT-2-Hemmer das Amputationsrisiko?). Die Evidenzbasis ist allerdings noch erweiterungsfähig, bisher gab es nur vier groß angelegte Beobachtungsstudien. Eine weitere ist nun hinzugekommen.

Vor wenigen Tagen wurde eine skandinavische Kohortenstudie im britischen Ärzteblatt BMJ veröffentlicht.1  Die Federführung lag beim Stockholmer Karolinska-Institut bzw. dem ihm angeschlossenen Universitätskrankenhaus. Die Wissenschaftler schauten sich zwischen Juli 2013 und Dezember 2016 gesammelte Registerdaten aus Schweden und Dänemark an.

Registerstudie zum direkten Abgleich zwischen SGLT2i und GLP1-RA

Mit der statistischen Methodik des Propensity-Score-Matching stellten sie 17.213 Neuanwendern von SGLT2-Inhibitoren (SGLT2i) ebenso viele Neuanwender von GLP1-Rezeptoragonisten (GLP1-RA) mit vergleichbaren Patienteneigenschaften gegenüber. Primäres Untersuchungsziel war der Abgleich anhand von Krankenhausdaten zum Auftreten von sieben schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen.

Das Ergebnis der Propensity-Analyse: Amputationen der unteren Gliedmaßen und Ketoazidosen traten unter SGLT2-Hemmern im Vergleich zu GLP1-Rezeptoragonisten mehr als doppelt so häufig auf, wobei das absolute Risiko gering war. Bei den anderen schweren Nebenwirkungen, die derzeit im Fokus des Interesses stehen, fand sich hingegen kein erhöhtes Risiko.

Im Einzelnen sehen die Ergebnisse der Kohortenstudie folgendermaßen aus (Inzidenz pro 1.000 Personenjahre SGLT2i vs. GLP1-RA ; Hazard Ratio; 95%-Konfidenzintervall):

Kein erhöhtes Pankreatitis-Risiko erkennbar

Positiv ist hervorzuheben, dass unter Gliflozinen die Gefahr einer akuten Pankreatitis offenbar nicht ansteigt. Die statistische Power war in den bisherigen klinischen Studien nicht ausreichend gewesen, um diese Frage zu beantworten.

Ob es sich wohl beim erhöhten Amputations- und Ketoazidoserisiko um einen Klasseneffekt handelt, wie er für die kardiovaskuläre Schutzwirkung der Gliflozine derzeit vermutet wird? Darüber besteht ebenso Unklarheit wie über die Pathomechanismen, die den potenziellen Nebenwirkungen zugrunde liegen. Einiges spricht aber durchaus für substanzspezifische Unterschiede unter den SGLT2-Hemmern, die in weiteren Studien gezielt untersucht werden sollten.

Klasseneffekt oder nicht?

In den CANVAS-Studien2 wurden unter Canagliflozin mit 6,3 vs. 3,4 Fällen pro 1.000 Teilnehmer fast doppelt so viele Amputationen beobachtet wie in der Kontrollgruppe und insgesamt deutlich mehr als in der aktuellen Kohortenstudie. Subanalyse-Daten der EMPA-REG-OUTCOME-Studie3 zeigten dagegen kein erhöhtes Amputationsrisiko im Bereich der unteren Extremität bei Einnahme von Empagliflozin. Und auch in einer Auswertung des FDA Adverse Event Reporting Systems (FAERS)4 lag zwar die Amputationsfrequenz unter Canagliflozin mit 3,4/1.000 deutlich höher als unter Nicht-SGLT-2-Hemmern – nicht aber unter Dapagliflozin und Empagliflozin.

In der aktuellen schwedisch-dänischen Kohortenstudie kann allerdings Canagliflozin nicht der Treiber für die etwas erhöhte Amputations- und Ketoazidosegefahr gewesen sein: Es war unter den SGLT2i-Verordnungen nur mit 1% vertreten, Dapagliflozin dagegen mit 61% und Empagliflozin mit 38%. In Deutschland spielt Canagliflozin zahlenmäßig ebenfalls keine Rolle, da es vom Hersteller wegen fehlender Zusatznutzen-Anerkennung vom Markt genommen wurde.

Referenzen:
1. Ueda P et al. Sodium glucose cotransporter 2 inhibitors and risk of serious adverse events: nationwide register based cohort study. BMJ 2018;363:k4365. https://doi.org/10.1136/bmj.k4365
2. Neal B et al. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2017;377(7):644-57
3. Verma S et al. Cardiovascular Outcomes and Safety of Empagliflozin in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Peripheral Artery Disease: A Subanalysis of EMPA-REG OUTCOME. Circulation 2018;137(4):405-7
4. Fadini GP, Avogaro A. SGTL2 inhibitors and amputations in the US FDA Adverse Event Reporting System. Lancet Diabetes Endocrinol 2017;5(9):680-81

Abkürzungen:
FDA = Food and Drug Administration (USA)
GLP1 = Glukagon-like-Peptide 1
SGLT2 = sodium/glucose cotransporter 2

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