Neue Kombinationstherapie verlängert Gesamtüberleben für Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom

Beim metastasierten Nierenzellkarzinom konnte durch eine Therapie mit Sunitinib die mediane Zeit bis zur Tumorprogression auf 11 Monate gesteigert werden. Eine brandneue Studie stellt eine Immuntherapie mit Nivolumab und Ipilimumab für das metastasierte Nierenzellkarzinom vor.

Welche therapeutischen Möglichkeiten gibt es bisher beim metastasierten Nierenzellkarzinom?

Wächst ein Tumor, so ist die Neoangiogenese ein entscheidender Schritt in der Versorgung des Tumors mit Sauerstoff und Nährstoffen. Alle folgenden Wirkstoffe haben die Hemmung dieser Neoangiogenese zum Ziel. In der Erstlinientherapie des Nierenzellkarzinoms sind die Tyrosinkinaseinhibitoren (Sunitinib und Pazopanib), mTOR-Inhibitoren (Temsirolimus und Everolimus) und die Kombination aus VEGF-Inhibitor (Bevacizumab) mit Interferon-a zugelassen. Tyrosinkinase-Inhibitoren haben wir bereits in der Therapie des Nierenzellkarzinoms in den letzten beiden Beiträgen kennengelernt.

Besonders hervorzuheben ist Temsirolimus, da er als einziger Wirkstoff eine Verlängerung des Gesamtüberlebens erreichen konnte. Die mTOR-Inhibitoren Temsirolimus und Everolimus wirken über Beeinflussung der Signaltransduktion innerhalb der Tumorzelle. Die Serin/Threonin-Kinase mTOR wirkt durch Phosphorylierung von bestimmten Proteinen und Enzymen. Durch diesen wichtigen Schritt werden diese aktiviert. mTOR reguliert so die Proliferation und Differenzierung von Zellen. Wird mTOR gehemmt, so geht dies mit einer Funktionsminderung der Tumorzellen sowie der vaskulären Endothelzellen einher. In der Zweitlinientherapie sind die Everolimus-Monotherapie sowie seine Kombination mit bestimmten Tyrosinkinaseinhibitoren (Axitinib, Sorafenib, Cabozantinib und Lenvatinib) und die Nivolumab-Monotherapie zugelassen. Der Checkpoint-Inhibitor Nivolumab stand bereits in einem älteren Beitrag in unserem Fokus. Tumorzellen bilden die Liganden PD-L1 und PD-L2 und schützen sich so vor der Eliminierung durch das Immunsystem. Bindet Nivolumab an den PD-Rezeptor der T-Zellen, so verhindert er so die Bindung der Liganden an die T-Zellen. Der Checkpoint-Inhibitor führt damit zu einer T-Zellaktivierung und einer Destruktion der Tumorzelle.1-5

Verlängerung des Gesamtüberlebens durch Nivolumab und Ipilimumab

Die meisten bisher angewandten Wirkstoffe wirken lediglich durch eine Verbesserung des progressionsfreien Überlebens, haben jedoch wenig Einfluss auf das Gesamtüberleben der Tumorpatienten. Das alles ändert sich nun mit einer neuen immuntherapeutischen Kombinationstherapie. Eine randomisierte Phase-III-Studie vom April 2018 vergleicht die bisherige Sunitinib-Therapie mit einer modernen immuntherapeutischen Option in ihrer Effektivität beim zuvor untherapierten metastasierten Nierenzellkarzinom.

Die Sunitinib-Therapie wurde mit folgendem Therapieschema verglichen: In der Induktionsphase erfolgte die Kombinationstherapie (Nivolumab und Ipilimumab) im 3-Wochen-Takt gefolgt von einer Nivolumab-Monotherapie im 2-Wochen-Takt in der Erhaltungsphase. Im Vergleich zu der bisherigen Standardtherapie verlängert die neue Kombinationstherapie das Gesamtüberleben der Patienten in der Intermediate- und Poor-Risk-Gruppe.6

Ipilimumab wirkt gegen die Immunevasion

Die Zielstruktur des humanisierten monoklonalen Antikörpers Ipilimumab ist das Protein CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated Protein 4). CTLA-4 befindet sich auf der Zelloberfläche von T-Zellen und spielt eine wichtige Rolle bei der Immunantwort. Es verhindert eine Überreaktion von T-Zellen auf Antigene. Es wird von zytotoxischen T-Zellen, T-Helferzellen und regulatorischen T-Zellen exprimiert. Ipilimumab hemmt als Antagonist die CTLA-4-Wirkung und verstärkt dadurch die antitumoröse Wirkung bei T-Zellaktivierung. Im Juli 2011 wurde Ipilimumab bereits für die Therapie des Melanoms zugelassen.6

Intermediate- und Poor-Risk-Gruppe profitieren von der neuen Therapie

Zurück zur Phase-III-Studie vom April 2018: An der Studie nahmen insgesamt 1.096 Patienten teil. Von diesen erhielten 550 Patienten die Kombinationstherapie und 546 Patienten die Sunitinib-Therapie. Die mediane Follow-up-Zeit betrug 25,2 Monate. Die primären Endpunkte der Studie waren das progressionsfreie Überleben, das Gesamtüberleben sowie die objektive Ansprechrate. Für die Intermediate- und Poor.Risk-Gruppe konnten die Ziele dieser Phase-III-Studie erreicht werden. Im Vergleich zu Sunitinib-Gruppe (27%) zeigte sich in der Kombinationstherapiegruppe eine deutlich höhere objektive Ansprechrate von 42%. Dieser Unterschied war signifikant. Die Gesamtüberlebensrate für 12 Monate lag bei 80% in der Kombinationsgruppe und bei 72% in der Sunitinib-Gruppe. Für die Dauer von 18 Monaten lag die Gesamtüberlebensrate der Kombinationstherapiegruppe bei 75% der Patienten und war damit ebenfalls signifikant höher als die der Sunitinib-Therapiegruppe mit 60%. Eine komplette Remission lag in der Kombinationstherapiegruppe bei 9% und in der Sunitinib-Therapiegruppe bei 1% vor. Mit der Kombinationstherapie konnte eine im Vergleich zur Sunitinib-Therapiegruppe (8,4 Monate) dezente Verlängerung des progressionsfreien Überlebens von 11,6 Monaten erreicht werden.6

Langsam beginnt wieder die kalte Jahreszeit. Deswegen handelt der Beitrag nächste Woche vom Thema Impfen und dem neuen Universal-Grippeimpfstoff.

Referenzen:

  1. Afshar M. et al. (2015). Temsirolimus for patients with metastatic renal cell carcinoma: outcomes in patients receiving temsirolimus within a compassionate use program in a tertiary referral center. Drug Des Devel Ther. 2015; 9: 13–19. 
  2. Afshar M. et al. (2016). Temsirolimus for patients with metastatic renal cell carcinoma: outcomes in patients receiving temsirolimus within a compassionate use program in a tertiary referral center. Drug Des Devel Ther. 2014 Dec 17;9:13-9.
  3. Buti S. et al. (2010). Everolimus in the management of metastatic renal cell carcinoma: an evidence-based review of its place in therapy. Core Evid. 2016 Sep 1;11:23-36. 
  4. Harshman L. C. et al. (2010). The bevacizumab experience in advanced renal cell carcinoma. Onco Targets Ther. 2010; 3: 179–189. 
  5. Motzer R. J. et al. (2013). Pazopanib versus Sunitinib in Metastatic Renal-Cell Carcinoma. August 22, 2013
    N Engl J Med 2013; 369:722-731.
  6. Motzer R. J. et al. (2018).Nivolumab plus Ipilimumab versus Sunitinib in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med 2018; 378:1277-1290.
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