Teil 1: Wirkmechanismen von Narkolepsie Therapeutika

Die seltene neurologische Erkrankung Narkolepsie ist nicht heilbar, weshalb die Therapie darauf abzielt, die Symptome der Patienten*innen zu reduzieren und dadurch ihre Lebensqualität, sowie die der Angehörigen, in zahlreichen Dimensionen zu erhöhen.

Das Therapieziel muss somit sein, die Krankheitslast vom Kindes- bis ins hohe Alter so gut wie möglich abzumildern – und das bei maximaler möglicher Sicherheit. Zu den Behandlungsmöglichkeiten gehören zum einen Verhaltenstherapeutische Ansätze wie z. B. geplante Nickerchen, das Etablieren einer guten Schlafhygiene, gesunde Ernährung und tägliche Bewegung. Zum anderen sind Menschen mit Narkolepsie fast immer auf eine zusätzliche Pharmakotherapie angewiesen. Ziel dieser ist es die exzessive Tagesschläfrigkeit (excessive daytime sleepiness, EDS), welche ein Leitsymptom der Narkolepsie darstellt, zu minimieren. Bei Betroffenen mit Narkolepsie Typ 1 (NT1) können, im Gegensatz zu Typ 2 (NT2), zusätzlich Kataplexien auftreten, die ebenfalls medikamentös behandelt werden können.1 Ein weiterer Ansatzpunkt für die Narkolepsie-Therapie ist die Behandlung des gestörten nächtlichen Schlafs.1

Pharmakotherapie bei Narkolepsie

Für die medikamentöse Therapie der Narkolepsie – in Teilen oder insgesamt - sind aktuell die Wirkstoffe Modafinil, Methylphenidat, Solriamfetol, Natriumoxybat und Pitolisant zugelassen, die teilweise sehr unterschiedliche pharmakologische Eigenschaften aufweisen. Darüber hinaus können auch Antidepressiva und Amphetaminderivate zum Einsatz kommen.1 Die Narkolepsie-Therapie kann als Monotherapie oder als Kombinationstherapie gestaltet werden.1 Wichtig dabei ist, dass sich die Therapie der Narkolepsie zwischen Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen sowie zwischen Typ 1 und Typ 2 unterscheidet.1 Darüber hinaus sollten für die Wahl des Medikaments, bzw. der Medikamente die Symptome und deren Ausprägung bei der*dem Patienten*in entscheidend sein.1

Abb. vereinfacht und modifiziert nach: Bassetti CLA et al. European guideline and expert statements on the management of narcolepsy in adults and children. EJoN, Vol. 28, Issue 9, September 2021, 2815-2830.

* Schlafapnoe erwägen vor Anwendung von Natriumoxybat
# Tri- oder tetrazyklische Antidepressiva wie Clomipramin können die Wirksamkeit von Pitolisant beeinträchtigen, da sie eine Histamin-H1-rezeptorantagonistische Wirkung aufweisen.

Abb. vereinfacht und modifiziert nach: Bassetti CLA et al. European guideline and expert statements on the management of narcolepsy in adults and children. EJoN, Vol. 28, Issue 9, September 2021, 2815-2830.

□ Empfehlung aus Studien, wenig klinische Erfahrung
◊ vorläufig, weitere Ergebnisse aus klinischen Studien und klinischer Erfahrung erforderlich
* Schlafapnoe erwägen vor Anwendung von Natriumoxybat

Die Wirkstoffe und ihre Wirkweise

Pitolisant

Pitolisant (Wakix®) wurde 2016 für die Behandlung der Narkolepsie bei Erwachsenen mit und ohne Kataplexien zugelassen. Anfang 2023 erhielt Wakix® eine Erweiterung der Zulassung auf die Behandlung von Kindern ab 6 Jahren und Jugendlichen mit Narkolepsie – ebenfalls für Narkolepsie Typ 1 und Typ 2.2 Pitolisant (Wakix®) wird als Tablette einmal täglich eingenommen. Mit zwei Wirkstärken wird ein breiter Dosisbereich ermöglicht
(4,5 – 36 mg)#.2 Der Wirkstoff zeichnet sich durch ein günstiges Sicherheitsprofil2 und einen innovativen Wirkmechanismus aus („Histamin-Weg“). Es ist bekannt, dass histaminerge Neurone eine Rolle bei der Förderung des Wachseins, der Schlafregulation, der Aufmerksamkeit sowie dem Lernen spielen.3 Bei Narkolepsie-Patienten*innen konnte eine verminderte Histamin-Ausschüttung nachgewiesen werden.3 Daher wurde der “Histamin-Weg“ ein vielversprechendes Ziel für einen neuen Ansatz bei der Narkolepsie-Therapie.3 Histamin-3 (H3)-Rezeptoren sind spontanaktive Rezeptoren im präsynaptischen Spalt auf histaminergen Neuronen, über die die Synthese und Ausschüttung von Histamin durch einen negativen Rückkopplungsmechanismus reguliert wird. Pitolisant bindet als hochselektiver und potenter inverser Agonist und Antagonist an H3-Rezeptoren (dualer Mechanismus).

Abbildung: Mod. nach: Benarroch EE. Neurology. 2010; 75 (16):1472-1479.

Folglich kann Histamin nicht bzw. weniger an die H3-Rezeptoren binden, was wiederum dazu führt, dass das wachheitsfördernde Histamin vermehrt produziert und freigesetzt wird, sodass die Histamin Konzentration im synaptischen Spalt steigt. 2,4 Zusätzlich wird durch Pitolisant die Freisetzung weiterer wachheitsfördernder Neurotransmitter wie Norepinephrin, Dopamin und Acetylcholin gesteigert.2,4 In Summe führt Pitolisant somit zu einer erhöhten Wachheit und zu einer Steigerung der Aufmerksamkeit. Darüber hinaus können Häufigkeit und Ausprägung von Kataplexien und weiteren REM-assoziierten Symptomen reduziert werden.2

Es konnte nachgewiesen werden, dass Pitolisant (Wakix®) nicht auf das striatale Belohnungssystem (Nucleus accumbens) wirkt.4 Es wirkt auch nicht psychostimulierend, ist nicht als Betäubungsmittel klassifiziert und hat kaum Abhängigkeitspotenzial.2 Die Wirksamkeit und Sicherheit des Medikaments wurden bei Erwachsenen in fünf Phase-III-Studien belegt.2 Auch bei Kindern wurde für Pitolisant (Wakix®) ein günstiges Sicherheitsprofil bestätigt.2 Insgesamt zeigten die Daten zu Pitolisant ein sehr gutes Nutzen-Risiko-Profil auf und die Kinderzulassung unterstreicht die Stärken des Wirkstoffes.

Modafinil

Modafinil ist ein weiterer Wirkstoff, der als Tablette für die Behandlung von EDS bei Erwachsenen mit Narkolepsie mit und ohne Kataplexien zugelassen ist.5,6 Initial erhielt der Wirkstoff die Zulassung für weitere Indikationen, die 2010 jedoch durch die Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) eingeschränkt wurde. Ausschlaggebend dafür waren schwere Hautreaktionen, psychiatrische Reaktionen (Suizidgedanken, Depressionen, psychotische Episoden), und kardiovaskuläre Nebenwirkungen.6 Die Wirkung von Modafinil zielt darauf, Wachheit, Aufmerksamkeit und motorische Aktivität der Patienten*innen zu fördern.5 Auf Kataplexien wirkt Modafinil jedoch nicht.1,7 Der genaue Wirkmechanismus von Modafinil ist noch nicht bekannt. Vermutlich wirkt es als Dopamin-Wiederaufnahme-Hemmer.5 Obwohl Modafinil kein direkter Dopaminrezeptorantagonist ist, deuten in in-vitro und in-vivo Daten darauf hin, dass Modafinil an den Dopamintransporter binden kann.5 Der Wirkstoff ist ein Sympathomimetikum, der als Psychostimulanz wirkt und zu den Psychoanaleptika zählt.8 Studien ergaben, dass die Möglichkeit einer Abhängigkeit bei Langzeitanwendung nicht vollständig ausgeschlossen werden kann.5 Daher sollte Modafinil gerade bei Menschen mit einer Substanzsuchterkrankung oder psychiatrischen Erkrankungen mit besonderer Vorsicht angewendet werden.5 Bei Langzeiteinnahme von Modafinil gibt es Hinweise darauf, dass Patienten*innen eine Toleranz entwickeln können.9 Dies kann dazu führen, dass eine höhere Tagesdosis benötigt wird, um die gleichen kognitiven Vorteile bzw. die gleiche Linderung von Schläfrigkeitsproblemen zu erzielen.9 Drug-Holidays, also das Aussetzen des Arzneimittels an ein bis zwei Wochentagen, könnten der Entwicklung einer Modafinil-Toleranz entgegenwirken.9

Lesen Sie im zweiten Teil des Textes mehr zu weiteren Narkolepsie-Therapeutika

Quellen

  1. Bassetti CL, Kallweit U, Vignatelli L, et al. European guideline and expert statements on the management of narcolepsy in adults and children. Eur J Neurol. 2021; 00:1–16
  2. Fachinformation Wakix®: Stand März 2023
  3. Lang C. und Ludolph AC. Psychopharmakotherapie 2021; 28(06):251–259
  4. Guevarra JT et al. Nature Sci Sleep 2020;12: 709–19.
  5. Fachinformation Vigil®100 mg/200 mg Tabletten: Stand Juli 2022
  6. EMA, Questions and answers on the review of medicines containing modafinil (https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/questions-answers-review-medicines-containing-modafinil-initial_en.pdf) (Stand: 17.10.2023)
  7. Seidel, S. psychopraxis. neuropraxis 22, 210–214 (2019).
  8. Modafinil - EMEA-H-A31-1186 - Annex I_IV - DE (europa.eu) (Stand 17.10.2023)
  9. Hasgemian SM and Farhadi T. A review on modafinil: the characteristics, function, and use in critical care. J Drug Assess 2020; 9(1): 82–86.

# Die Dosis kann jederzeit nach Ermessen des Arztes und gemäß dem Ansprechen des Patienten verringert (bis auf 4,5 mg/Tag) oder erhöht (auf bis zu 36 mg/Tag; für Erwachsene und Kinder mit einem Körpergewicht ab 40 kg) werden. Bei Kindern mit einem Körpergewicht unter 40 kg sollten 18 mg/Tag nicht überschritten werden. Für weitere Angaben zur Dosierung z. B. bei besonderen Patientengruppen siehe Fachinformation.