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„Neue Ära“ in der Diabetes-Therapie?

Eine tagesaktuelle Kasuistik aus der Ärzte Zeitung passt so gut zu unserem letzten Beitrag, dass wir sie kurz aufgreifen. Es geht um einen 64-jährigen Diabetiker, bei dem Metformin für eine befriedigende Stoffwechseleinstellung nicht ausreicht. Was tun? Oder, wie der Fallbericht überschrieben ist: Was kommt nach Metformin?

Typischer Fall: Berufstätiger Typ-2-Diabetiker, Metformin alleine unzureichend

Für die therapeutische Beantwortung dieser Frage sind natürlich noch ein paar Angaben zum Patienten hilfreich: Der „lebensfrohe Außendienstmitarbeiter im Weinvertrieb“ hat einen BMI von 32 und einen Infarkt bereits hinter sich. Die Diagnose Typ-2-Diabetes wurde vor sechs Jahren gestellt. Sein aktueller HbA1c beträgt unter Metformin-Behandlung unbefriedigende 8,1%. Wichtig sind dem Patienten neben einer verbesserten Blutzucker-Einstellung vor allem  zwei Dinge: 1.) Gewichtsabnahme und 2.) kein erhöhtes Hypoglykämie-Risiko, da er beruflich viel und lange im Auto unterwegs ist.

Was sollte man für die Add-on-Therapie wählen?

Wofür würden Sie sich entscheiden und wie liegen Sie damit im Vergleich zu den Kollegen? Mit „Kollegen“ sind in diesem Fall die Teilnehmer eines Industriesymposiums bei der DDG-Herbsttagung gemeint, die kürzlich in Nürnberg stattfand. Das Fachpublikum hat auf die Frage nach der präferierten Therapie-Eskalation folgendermaßen gevotet:

Dass sich hier eine Summe von 100,2% ergibt, dürfte an Rundungseffekten liegen und soll uns nicht weiter irritieren. Der behandelnde Arzt, Dr. Andreas Liebl von der m&i-Fachklinik Bad Heilbrunn, hat sich übrigens für den SGLT-2-Hemmer Empagliflozin entschieden. Der Diabetologe gehört zu den häufig als Referent angefragten Experten. Zur Begründung für seine Therapie-Entscheidung verwies er u.a. auf die Studiendaten und die Wirkeffekte, die wir im letzten Beitrag dargestellt haben. Die Erfolgsmeldung in diesem Fall: Der HbA1c-Wert des Patienten sank in sechs Monaten auf 7,1% und sein BMI auf 31.

Kardiovaskuläres Risiko: Drei Studien von besonderem Interesse

Kommen wir also zum eigentlichen Thema des heutigen Beitrags: Womit hat die EMPA-REG- OUTCOME-Studie1 zu Empagliflozin (Jardiance®) unsere besondere Aufmerksamkeit verdient? Sie hat im vergangenen Jahr den Anstoß zur anhaltenden Diskussion um neue Antidiabetika und deren kardiovaskuläre Schutzeffekte gegeben. In diesem Jahr haben die LEADER-Studie2 zum GLP-1-Analogon Liraglutid (Victoza®) und die SUSTAIN-6-Studie3 zu dem noch nicht zugelassenen GLP-1-Agonisten Semaglutid nachgezogen.

Alle drei Studien – die als kardiovaskuläre Sicherheitsstudien den seit einigen Jahren verschärften FDA-Auflagen entsprechen – hatten den gleichen kombinierten kardiovaskulären Endpunkt: nicht tödlicher Herzinfarkt, nicht tödlicher Schlaganfall oder kardiovaskulärer Todesfall.

In Bezug auf diesen Endpunkt lag die relative Risikoreduktion gegenüber Placebo in der LEADER-Studie bei 13% (absolute Risikoreduktion:  14,9% vs. 13,0%) und in der SUSTAIN-6-Studie bei 26% (8,9% vs. 6,6%). Wie bei Empagliflozin wurde dieses Ergebnis auch unter Liraglutid vor allem durch eine verminderte kardiovaskuläre Todesrate getragen. Im Vergleich zum SGLT-2-Hemmer fiel sie unter dem GLP-1-Agonisten mit 22% schwächer aus, ebenso wie die Absenkung der Gesamtmortalität (15%). Die Zahl der Hospitalisierungen wegen Herzinsuffizienz verringerte sich statistisch nicht signifikant. In der Semaglutid-Studie war wiederum die Reduktion von nicht tödlichen Schlaganfällen maßgeblich verantwortlich für das kombinierte Endpunkt-Ergebnis.

Hinweise auf unterschiedliche Wirkmechanismen

Beim Vergleich dieser Studien und ihrer Ergebnisse muss man natürlich sehr vorsichtig sein. Gewisse  Unterschiede, die Hinweise auf divergierende – und bis jetzt noch nicht definierte – Wirkmechanismen geben, sind bei genauerem Hinsehen aber durchaus erkennbar. Wir hatten schon auf die Besonderheiten des Kurvenverlaufs bei Empagliflozin vs. Placebo hingewiesen: auffallend schnell auseinander, dann gleichbleibend. Das spricht eher für ein hämodynamisches und funktionelles Wirkgeschehen.

Beim Inkretin-basierten Behandlungsansatz mit den GLP-1-Analoga waren die protektiven kardiovaskulären Effekte dagegen erst nach einem längeren Untersuchungszeitraum zu beobachten und wiesen dabei eine zunehmende Tendenz auf. Das legt stärkere antiatherogene Prozesse nahe.

Hat schon eine „neue Ära“ in der T2D-Therapie begonnen?

Befinden wir uns nun tatsächlich schon in einer „neuen Ära“ der Therapie des Typ-2-Diabetes? Könnte es vielleicht sogar sinnvoll sein, die neuen Antidiabetika nicht nur als erste Option zur Add-on-Therapie nach Metformin zu sehen, sondern sie gleich im Rahmen der Ersttherapie miteinander zu kombinieren, wie teilweise bereits vorgeschlagen wurde?

Dafür ist es wohl noch ein bisschen zu früh. Die Ergebnisse sollten erst einmal in weiteren Studien bestätigt werden. Außerdem wurden sie in Patienten-Populationen mit hohem kardiovaskulären Risiko oder bereits manifestiertem Ereignis beobachtet. Dass dies in vergleichbarer Weise für alle Typ-2-Diabetiker gilt, kann daraus nicht geschlossen werden.

Außerdem ist zu möglichen Langzeit-Nebenwirkungen bisher wenig bekannt. Die neuen Antidiabetika erscheinen bisher insgesamt vergleichsweise gut verträglich. Sie unterscheiden sich in ihren Nebenwirkungsprofilen im Detail, jeweils gemessen gegenüber Placebo. Eine akute Pankreatitis wurde seltener beobachtet, ein Lipase-Anstieg und andere unerwünschte Ereignisse wie z.B. Schlaganfall, Pankreaskarzinom, Urogenitalinfekt oder Knochenbruch dagegen vermehrt.

Mehr Möglichkeiten im Zeitalter der personalisierten Medizin

Ein großer Vorteil von Empagliflozin und Liraglutid ist, dass mit ihnen weder eine Hypoglykämie noch eine Gewichtszunahme zu befürchten sind – im Gegensatz zu Insulin und Sulfonylharnstoffen. Dafür verfügen diese beiden Wirkstoffgruppen über das stärkste blutzuckersenkende Potenzial. An vergleichenden Outcome-Studien zwischen alten und neuen Diabetika kann man sich mangels Verfügbarkeit leider kaum orientieren. Noch bis 2018 läuft übrigens die CAROLINA-Studie4, die auf einen direkten Vergleich im kardiovaskulären Outcome zwischen Linagliptin und Glimepirid ausgelegt ist. Wir werden darauf zurückkommen, wenn es soweit ist.

Neue Ära hin oder her – die neuen Antidiabetika und ihre viel diskutierten Studien verdeutlichen, dass wir uns im Zeitalter der personalisierten Medizin befinden: Einfache Therapie-Schemata, die über alle Diabetes-Patienten gestülpt werden, haben ausgedient. Persönliche Merkmale wie Lebensalter, Manifestationsalter, Krankheitsdauer, Blutdruck, Gewicht, Komorbidität und Risikofaktoren gilt es ebenso zu berücksichtigen wie persönliche Präferenzen. Ob es die Akzeptanz oraler versus injizierbarer Therapeutika anbelangt oder berufliche Erfordernisse wie im obigen Fallbeispiel – mit einem erweiterten Spektrum an Therapieoptionen wachsen die Chancen für eine individuell optimierte Versorgung. Und das ist gut so.

Referenzen:

  1. Zinman B et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015;373:2117-28.
  2. Marso SP et al. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2016;375:311-22.
  3. Marso SP et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2016;375:1834-44.
  4. Marx N et al. Design and baseline characteristics of the CARdiovascular Outcome Trial of LINAgliptin Versus Glimepiride in Type 2 Diabetes (CAROLINA®). Diab Vasc Dis Res 2015;12(3):164-74.